2013 Fiscal Year Research-status Report
エストロゲンのT細胞とマクロファージ制御を介した糖代謝恒常性と妊娠維持機構の解明
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25670697
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Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
笹岡 利安 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 努 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 講師 (00419334)
恒枝 宏史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | エストロゲン / 糖代謝 / インスリン抵抗性 / 免疫 / Ｔ細胞 |
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| Research Abstract |
エストロゲンは性周期や妊娠の制御に加えて、エネルギー代謝、糖脂質代謝、骨代謝、免疫などの様々な作用に関与する。近年、エストロゲンは、制御性T細胞(Treg)の分化増殖に関わることが明らかとなった。このことから、エストロゲンは脂肪組織での免疫機能をT細胞を介して調節することで、肥満に伴う慢性炎症を制御して糖代謝の恒常性に寄与する可能性が考えられた。そこで本研究では、更年期モデルマウスでのエストロゲンによるT細胞の制御を介した糖代謝調節機構を、脂肪組織でのTregの数と機能の変化に着目して検討した。雌性マウスでは、卵巣摘出と高脂肪食負荷により耐糖能異常とインスリン抵抗性を認めた。その際、主に内臓および皮下脂肪蓄積の増加による顕著な体重の増加を認め、炎症性サイトカインであるTNFαの著明な発現上昇を伴った。そこで、卵巣摘出と高脂肪食負荷が、脂肪組織と脾臓でのTregに与える影響を検討した。その結果、フローサイトメトリーにより検討した皮下脂肪と脾臓でのTreg数は減少を認め、TregマーカーのFoxp3 mRNA発現量も低下した。次に、これらの組織で変化したTregが、胸腺で分化・成熟する内在性のnTregか、末梢組織で誘導される外因性のiTregに起因するかを検討した結果、卵巣摘出によりnTregが、また、高脂肪食負荷によりiTregが変化する所見を得た。以上より、雌性マウスでは、閉経状態における高脂肪食負荷による脂肪の蓄積に伴う耐糖能異常とインスリン抵抗性において、エストロゲン作用の減弱に伴ったTregの変化に伴う慢性炎症が関与する進展機構が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書に記載した通り、平成25年度においては、雌性閉経モデルマウスおよび肥満閉経モデルマウスを作製し、対照マウスと共に飼育して、体重、摂餌量、体脂肪組成、耐糖能、インスリン感受性を経時的に調べ、エストロゲンの影響を明らかにした。本モデルマスを用いて閉経期での糖代謝悪化の機序として、エストロゲンのT細胞制御機構の関与を調べた。その結果、卵巣摘出・高脂肪食負荷マウスでの脂肪組織と脾臓でのTreg数の変化を見出し、エンストロゲンのTregを介した免疫調節による糖代謝制御機構の重要性を明らかにすることができた。これらの結果は当該助成事業において重要な成果であり、平成26年度では本成績をさらに発展させて、遺伝子改変動物を用いて研究を推進することが可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度においては、今までの研究成果を発展させ、糖代謝恒常性の維持におけるエストロゲンによるT細胞制御の重要性とそのメカニズムをより精細に解明する予定である。そのために、現在T細胞特異的エストロゲン受容体α欠損マウスの作製を行っている。系統樹立が完了次第、マウスを通常食と高脂肪食下で飼育し、脂肪組織と全身の免疫状態の変化を検討し、その結果生じる糖代謝とインスリン感受性への影響を明らかにする。これらの研究を、今後も研究計画に沿って研究を推進することで、女性の閉経期や妊娠時の糖代謝異常に際し、エストロゲンの免疫制御作用に着目した新規治療法の開発基盤の確立を目指す。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成25年度においては、交付された直接経費1,700,000円を計画通りに研究活動に使用し、かつ、消耗品の利用に際して節約努力を行った結果、4,078円の残額となった。
平成26年度は、直接経費として交付される1,200,000円と平成25年度の直接経費の残額4,078円を合わせた1,204,078円を全て計画通りに使用する予定である。使用内訳は主に物品購入費であり、その詳細は、実験動物購入・飼育費、実験試薬、実験器具などの消耗品購入費である。なお、1品または1組もしくは1式の価格が50万円以上の物品を購入する予定はない。
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