2014 Fiscal Year Annual Research Report
難治性卵巣明細胞腺がんに対するDNA修復異常に着目した薬剤耐性の克服
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25670705
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
赤坂 珠理晃 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (90526724)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉元 千陽 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00526725)
大井 豪一 近畿大学, 医学部附属病院, 教授 (10283368) [Withdrawn]
吉田 昭三 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40347555)
古川 直人 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50347556)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 卵巣明細胞腺癌 / HNF-１beta / Claspin / Chk1 / チェックポイント機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
明細胞腺癌は化学療法に低感受性で予後不良であり、薬剤耐性機構を解明して新たな治療戦略を構築することは、今後の治療成績を向上させるために喫緊の課題である。我々は明細胞腺癌に特異的に過剰発現する転写因子HNF-1betaに注目した。この転写因子は、卵巣癌の予後に影響することが証明されていること、抗がん剤抵抗性に寄与していること、遺伝子発現・免疫組織染色法によって測定可能な物質であること、が臨床応用するうえで有望な標的遺伝子産物である。しかし、HNF-1betaの発現自体を操作する遺伝子治療の開発は困難を伴ため、制御する下流遺伝子を探索した。HNF-1betaのノックイン・ノックダウン実験の結果、HNF-1betaはDNA損傷に対し、G2/M期チェックポイントの実行タンパクであるChk1の過剰なリン酸化・活性化を誘発し、細胞周期停止を持続させ、抗がん剤耐性を獲得することを発見した。Chk1はDNA損傷部位を認識するセンサーかつトランスデューサーの働きをもつATM/ATRからシグナルを受けて活性化するため、これらをノックダウンしたが、Chk1の過剰なリン酸化は維持された。従ってChk1のリン酸化を維持するのは、ATM/ATRとは別の経路があると考え、Claspinに着目した。ClaspinはChk1と複合体形成後、Chk1の自己リン酸化を促進させ細胞周期を停止させるタンパクとして最近同定されたものである。実験の結果、HNF1betaはClaspinの発現を介してChk1の自己リン酸化を活性化させ、Clapsinをノックダウンすると抗がん剤感受性を改善することがわかった。また、HNF-1betaはClaspinの発現を転写レベルで制御しおらず、分解系を抑制している可能性が示唆された。我々の実験で、Clapsin-Chk1複合体は明細胞腺癌において新たな治療標的になることが示された。
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Research Products
(1 results)
