ペプチド・タンパクの点鼻投与による神経疾患の予防・治療法の新戦略

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25670767
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 塩田 清二 昭和大学, 医学部, 教授 (80102375)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土肥 謙二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20301509) ; 大滝 博和 昭和大学, 医学部, 講師 (20349062) ; 中町 智哉 富山大学, 大学院理工学研究部(理学), 助教 (30433840)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: PACAP / TSG-6 / 神経細胞死防御 / 神経再生 / 点鼻投与

Outline of Annual Research Achievements

マウスを用いたPACAPによる虚血細胞死抑制と神経再生・新生実験について研究を行った。脳虚血した正常のマウスとPACAP遺伝子欠損マウスにTSG-6を脳室内投与して細胞死抑制が起きるかどうかを形態学的に海馬領域をしらべた。その結果、PACAPはTSG-6に依存せず細胞死を抑制することを示唆する実験結果がえられた。もともとTSG-6は間葉系骨髄幹細胞から分泌されるタンパクであり、しかも生理作用として遅発性神経細胞死を抑制することがわかっていたために、PACAPの関与を考えたのであるが、どうも両者は別々の系で作用しているのではないかという結果をえた。したがってTSG-6を投与して脳内の遺伝子の動きをしらべてみたが特に顕著な遺伝子の亢進や低下がみられなかった。これは実験条件によってこのような結果がでたのであり、条件をかえてみると変化がでる可能性も考えられる。今後の研究課題であると思われる。
さらにPACAPによる神経細胞死抑制機構をしらべるために、脳虚血あるいは脊髄損傷モデル動物をマウスで作成し、DNAアレイ解析を行った。その結果、PACAPは軸索伸張因子であるCRMP2という遺伝子あるいは遺伝子産物を活性化することが分かった。さらに脊髄損傷モデル動物を用いて胸髄レベルでカミソリで離断した個体にPACAPを直接患部に投与して観察したところ、軸索伸張が２週間くらいでおきることが分かった。またそのときにCRMP2の遺伝子が活性化することも明らかになった。またPACAP遺伝子欠損マウスでのCRMP2発現は低下しており、PACAPを投与することによってCRMP2の発現亢進することも分かった。以上の実験結果から、PACAPによる神経細胞の軸索伸張についての分子機構が明らかになり、げっ歯類のみならず霊長類でも同様の作用機序が存在する可能性が考えられ将来の神経再生・新生の作用機序解明にもつながると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] A nucleoprotein-enriched diet suppresses dopaminergic neuronal cell loss and motor deficit in mice with MPTP-induced Parkinson's disease. (2015)
  • Author(s): Kiriyama K, Ohtaki H, Kobayashi N, Murai N, Matsumoto M, Sasaki S, Sawa C, Satoh K, Matsunaga M, Shioda S.
  • Journal Title: J Mol Neurosci. Volume: 55(3) Pages: 803-811
  • DOI: 10.1007/s12031-014-0432-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuation of inflammatory and neuropathic pain behaviors in mice through activation of free fatty acid receptor GPR40. (2015)
  • Author(s): Karki P, Kurihara T, Nakamachi T, Watanabe J, Asada T, Oyoshi T, Shioda S, Yoshimura M, Arita K, Miyata A.
  • Journal Title: Mol Pain. Volume: 11(1) Pages: 6
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0003-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic lesions increases adiponectin production and release. (2014)
  • Author(s): Suzuki Y, Shimizu H, Ishizuka N, Kubota N, Kubota T, Senoo A, Kageyama H, Osaka T, Hirako S, Kim HJ, Matsumoto A, Shioda S, Mori M, Kadowaki T, Inoue S.
  • Journal Title: Diabetes. Volume: 63(5) Pages: 1637-1648
  • DOI: 10.2337/db13-0636.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Seeking genes responsible for developmental origins of health and disease from the fetal mouse liver following maternal food restriction. (2014)
  • Author(s): Ogawa T, Shibato J, Rakwal R, Saito T, Tamura G, Kuwagata M, Shioda S.
  • Journal Title: Congenit Anom (Kyoto). Volume: 54(4) Pages: 195-219.
  • DOI: 10.1111/cga.12062.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Upregulated Expression of AQP 7 in the Skeletal Muscles of Obese ob/ob Mice. (2014)
  • Author(s): Wakayama Y, Hirako S, Ogawa T, Jimi T, Shioda S.
  • Journal Title: Acta Histochem Cytochem. Volume: 47(1) Pages: 27-33
  • DOI: 10.1267/ahc.13032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leptin and its receptors. (2014)
  • Author(s): Wada N, Hirako S, Takenoya F, Kageyama H, Okabe M, Shioda S.
  • Journal Title: J Chem Neuroanat. Volume: 61-62 Pages: 191-199
  • DOI: 10.1016/j.jchemneu.2014.09.002.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Galanin-like peptide (GALP) have the anti-obesity effect and control of energy metabolism via the sympathetic nervous system. (2014)
  • Author(s): Hirako S, Kageyama H, Takaenoya F, Wada N, Kimura A, Okabe M, Shioda S
  • Organizer: 44th Annual meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, DC,
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Galanin-like peptide (galp) facilitates thermogenesis via synthesis of prostaglandin e2 by astrocytes. (2014)
  • Author(s): Takenoya F, Kageyama H, Hirako S, Wada N, Watanabe J, Ryushi T, Shioda S
  • Organizer: 44th Annual meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, DC,
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Hepatic lipid accumulation is ameliorated by a whale oil feeding in obese KK mice. (2014)
  • Author(s): Hirako S, Kim HJ, Iizuka Y, Matsumoto A, Wada N, Takenoya F, Okabe M, Suzuki M, Tokoro H, Shioda S.
  • Organizer: 3rd International Conference on Nutraceutical and Cosmetic Sciences
  • Place of Presentation: Keio Plaza Hotel, Tokyoe
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-12
• [Presentation] Effect of GALP on lipid metabolism and body weight regulation. (2014)
  • Author(s): Hirako S, Kageyama H, Takaenoya F, Wada N, Kimura A, Okabe M, Shioda S
  • Organizer: Obesity week 2014
  • Place of Presentation: Boston, MA,
  • Year and Date: 2014-11-02 – 2014-11-07
• [Presentation] 摂食調節ペプチドGALP点鼻投与による脂質代謝改善メカニズムの解明. (2014)
  • Author(s): 平子哲史・竹ノ谷文子・影山晴秋・和田亘弘・木村愛・岡部まい・塩田清二
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター（宮崎）
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] 視床下部腹内側核破壊ラットの膵β細胞増殖へのベータトロフィンの関与. (2014)
  • Author(s): 影山晴秋・鈴木洋子・瀬野尾章・石塚典子・荒井勝己・今関信夫・関谷果林・吉村英悟・塩田清二・井上修二
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: シーガイアコンベンションセンター（宮崎）
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] Energy metabolism regulation by intracerebroventricular and intranasal administration of GALP. (2014)
  • Author(s): Hirako S, Kageyama H, Takaenoya F, Wada N, Kimura A, Okabe M, Shioda S
  • Organizer: 20th International Symposium on Regulatory Peptides
  • Place of Presentation: Kyoto Garden Palace (Kyoto)
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [Presentation] Galanin-like peptide (GALP) stimutates thermogenesis through glial cell in brain. (2014)
  • Author(s): Wada N, Kageyama H, Ohsaka T, Hirako S, Watanabe J, Sakagami J, Takaenoya F, Shioda S
  • Organizer: 20th International Symposium on Regulatory Peptides
  • Place of Presentation: Kyoto Garden Palace (Kyoto)
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [Presentation] Effect of Galanin-like peptide (GALP) and spontaneous exercise on energy metabolism in mouse. (2014)
  • Author(s): Takaenoya F, Kageyama H, Hirako S, Wada N, Shioda S
  • Organizer: 20th International Symposium on Regulatory Peptides
  • Place of Presentation: Kyoto Garden Palace (Kyoto)
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [Presentation] ガラニン様ペプチド(GALP)による肥満症・脂質異常症の予防効果及びその機序. (2014)
  • Author(s): 平子哲史・影山晴秋・竹ノ谷文子・太田英司・和田亘弘・塩田清二
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] Interactive effect galanin-like peptide (GALP) and spontaneous exercise on energy metabolism. (2014)
  • Author(s): Takenoya F, Kageyama H, Hirako S, Ota E, Wada N, Yamamoto N, Ryushi T, Shioda S
  • Organizer: 19th Annual Congress of the ECSS
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherland
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-05
• [Presentation] ガラニン様ペプチド(GALP)によるメタボリックシンドロームの予防・治療法の研究. (2014)
  • Author(s): 平子哲史・影山晴秋・竹ノ谷文子・太田英司・和田亘弘・塩田清二
  • Organizer: 第68会日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 札幌市教育文化会館/酪農学園大学（札幌）
  • Year and Date: 2014-05-30 – 2014-06-01
• [Presentation] 神経ペプチドWの摂食抑制作用はマウス自発運動により消失する. (2014)
  • Author(s): 和田亘弘・竹ノ谷文子・影山晴秋・平子哲史・太田英司・金高有里・塩田清二
  • Organizer: 第68会日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 札幌市教育文化会館/酪農学園大学（札幌）
  • Year and Date: 2014-05-30 – 2014-06-01
• [Presentation] ガラニン様ペプチドの末梢組織におけるエネルギー代謝制御機構の解明 (2014)
  • Author(s): 平子哲史・影山晴秋・竹ノ谷文子・太田英司・和田亘弘・塩田清二
  • Organizer: 第11回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 日本科学未来館（東京）科学未来館（東京）
  • Year and Date: 2014-05-09 – 2014-05-10
• [Presentation] Galanin-like peptide (GALP) have anti-obesity effect via the activation of hepatic lipid metabolism. (2014)
  • Author(s): Hirako S, Kageyama H, Takenoya F, Ota E, Wada N, Shioda S
  • Organizer: The 2014 obesity summit
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 2014-04-01 – 2014-04-03