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2015 Fiscal Year Annual Research Report

協奏機能型不斉触媒の創製と医薬合成への展開

Research Project

Project/Area Number 25713002
Research InstitutionMicrobial Chemistry Research Foundation

Principal Investigator

熊谷 直哉  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 主席研究員 (40431887)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords不斉合成 / 不斉触媒 / 協奏機能型触媒
Outline of Annual Research Achievements

本研究計画は新規協奏機能型不斉触媒の創製を基盤として、原子効率100%の触媒的不斉炭素-炭素結合形成反応の開発を目指すものである。複数の触媒機能の同時発現を起源とする特定官能基の強力な活性化機構を駆使し、有機合成に汎用される低反応性基質の直接活性化を可能にする触媒反応群を開発し、必然的に廃棄物を副生する試薬依存型有機合成反応からの脱却を図る。協奏機能型不斉触媒の設計指針を一般化して触媒化学的基礎研究を追求し、次世代の環境調和型有機合成の基本根幹技術としての確立を視野に入れている。
平成27年度は、アミドエノラートの触媒的な直接生成を基盤とする環境調和型不斉炭素-炭素結合形成反応を中心に研究展開を行った。アミドはα位酸性度が低く、従来エノラート形成には化学両論量の強塩基の使用が必須であった。我々は、ソフトLewis酸/ハードブレンステッド塩基協奏機能型触媒による特異的活性化機構が作用する7-アザインドリンアミドがα-スルファニル,α-アジド,α-トリフルオロメチル型アミドの触媒的エノラート化、それに続く不斉アルドール反応、マンニッヒ型反応が高立体選択的に進行することを見出している。特にフッ素含有アミドに関しては、本反応系は脱フッ素化を効果的に抑えた活性化を可能にする強力かつ類い希な触媒的エノラート化方法論であり、昨今のフッ素含有キラルビルディングブロックの医薬化学分野における需要を鑑み、様々なフッ素置換官能基含有7-アザインドリンアミドを利用する反応を幅広く展開した。さらに、より酸性度が低いα-アルキル型アミドの触媒的エノラート化を可能にする触媒系の同定にも成功し、種々のα官能基をデリバーするアミドエノラート求核剤が確立されつつある。一方、7-アザインドリンアミドは求核的活性化のみならず、不飽和アミドとして求電子的活性化による触媒的不斉共役付加反応にも寄与することを見出した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (47 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results,  Acknowledgement Compliant: 8 results) Presentation (31 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 8 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (6 results) (of which Overseas: 3 results)

  • [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of α,β-Unsaturated γ-Butyrolactam with Ketimines2016

    • Author(s)
      Shaoquan Lin, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Chem. Eur. J.

      Volume: 22 Pages: 3296-3299

    • DOI

      10.1002/chem.201600034

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Electrophilic Activation of α,β-Unsaturated Amides: Catalytic Asymmetric Vinylogous Conjugate Addition of Unsaturated γ-Butyrolactones2016

    • Author(s)
      Ming Zhang, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Chem. Eur. J.

      Volume: 22 Pages: 5525-5529

    • DOI

      10.1002/chem.201600740

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Preparation of Nd/Na heterogeneous catalyst from bench-stable and inexpensive Nd salt for an anti-selective catalytic asymmetric nitroaldol reaction2016

    • Author(s)
      Akihito Nonoyama, Kazuki Hashimoto, Akira Saito, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Tetrahedron Lett.

      Volume: 57 Pages: 1815-1819

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2016.03.041

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-Type Reaction of Alkylamides2016

    • Author(s)
      Fernando Arteaga Arteaga, Zijian Liu, Lennart Brewitz, Jianyang Chen, Bo Sun, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 18 Pages: 2391-2394

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b00879

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Saturated and Unsaturated Thioamides2015

    • Author(s)
      Nilanjana Majumdar, Akira Saito, Liang Yin, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 17 Pages: 3362-3365

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.5b01644

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Stereoselective Total Synthesis of KAE609 via Direct Catalytic Asymmetric Alkynylation to Ketimin2015

    • Author(s)
      Hisashi Takada, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 17 Pages: 4762-4765

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.5b02300

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Managing the etro-Pathway in Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reactions of Thioamides2015

    • Author(s)
      Youmei Bao, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
    • Journal Title

      Chem. Sci.

      Volume: 6 Pages: 6124-6132

    • DOI

      10.1039/C5SC02218E

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of α-N3 Amide2015

    • Author(s)
      Zhongdong Sun, Karin Weidner, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Chem. Eur. J.

      Volume: 21 Pages: 17574-17577

    • DOI

      10.1002/chem.201503921

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-Type Reaction of α- and β-Fluorinated Amides2015

    • Author(s)
      Lennart Brewitz, Fernando Arteaga Arteaga, Liang Yin, Kaliyamoorthy Alagiri, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 137 Pages: 15929-15939

    • DOI

      10.1021/jacs.5b11064

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-Type Reaction of α-Alkyl Amide2016

    • Author(s)
      Fernando A. Arteaga, Zijan Liu, Lennart Brewitz, Jianyang Chen, Bo Sun, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 418(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of α- and β-Fluorinated Amides,2016

    • Author(s)
      Lennart Brewitz, Fernando A. Arteaga, Liang Yin, Kaliyamoorthy Alagiri, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 418(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] Cu/Pdバイメタリック触媒によるα-トリフルオロメチルアミドのα-不斉アリル化反応の開発2016

    • Author(s)
      齊藤 誠、熊谷 直哉、柴崎 正勝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 418(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of α,β-Unsaturated γ-Butyrolactam with Ketimines2016

    • Author(s)
      Shaoquan Lin, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 413(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] 安価・安定なNd塩を用いるNd/Na異種2核金属触媒の新規調製法の開発2016

    • Author(s)
      野々山彰人、橋本和樹、齊藤誠、熊谷直哉、柴崎正勝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 413(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] β-不飽和7-アザインドリンアミドの求電子的活性化による不飽和ブチロラクトン類の触媒的不斉ダイレクト型共役付加反応2016

    • Author(s)
      張明、熊谷直哉、柴崎正勝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 413(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] 7-アザインドリンアミドを用いたダイレクト型触媒的不斉アルドール反応の開発2016

    • Author(s)
      野田秀俊, Karin Weidner, 松澤彰信,Zhongdong Sun, 雨宮冬樹, 熊谷直哉, 柴崎正勝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 413(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-29
  • [Presentation] α-アジド-7-アザインドリンアミドを用いたトリフルオロメチルケトンへのダイレクト型触媒的不斉アルドール反応の開発2016

    • Author(s)
      雨宮冬樹、野田秀俊、Karin Weidner、熊谷直哉、柴崎正勝
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センタ-4F 417(横浜)
    • Year and Date
      2016-03-28
  • [Presentation] Solid Phase Catalysts Confined in Multiwalled Carbon Nanotubes: Catalytic Asymmetric Nitroaldol and Mannich-type Reactions in a Continuous-Flow Platform2015

    • Author(s)
      Naoya Kumagai, Kazuki Hashimoto, Masakatsu Shibasaki,
    • Organizer
      Pacifichem 2015
    • Place of Presentation
      Hilton Hawaiian Village (USA)
    • Year and Date
      2015-12-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Interplay of Self-Assembling Catalyst and Carbon Nanotubes for Continuous-Flow Catalysis2015

    • Author(s)
      Naoya Kumagai
    • Organizer
      International Symposium on Molecular Technology (pre-symposium of Pacifichem 2015),
    • Place of Presentation
      Aqua Waikiki (USA)
    • Year and Date
      2015-12-13
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of 7-Azaindoline Amides2015

    • Author(s)
      Hidetoshi Noda, Karin Weidner, Akinobu Matsuzawa, Zhongdong Sun, Fuyuki Amemiya, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      The Eighth International Forum on Chemistry of Functional Organic Chemicals (IFOC-8)
    • Place of Presentation
      東京大学弥生講堂一条ホール(本郷)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Enantioselective Synthesis of KAE609 Based on Direct Catalytic Asymmetric Alkynylation of Ketimine2015

    • Author(s)
      Hisashi Takada, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      The Eighth International Forum on Chemistry of Functional Organic Chemicals (IFOC-8)
    • Place of Presentation
      東京大学弥生講堂一条ホール(本郷)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Managing Retro-Reaction in Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of Thioamides2015

    • Author(s)
      Youmei Bao, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      The Eighth International Forum on Chemistry of Functional Organic Chemicals (IFOC-8)
    • Place of Presentation
      東京大学弥生講堂一条ホール(本郷)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Enantioselective Synthesis of α,β-Diamino Acid Derivatives through Direct Catalytic Asymmetric Mannich-Type Reaction of α-Azido Amide2015

    • Author(s)
      Zhongdong Sun, Karin Weidner, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      The Eighth International Forum on Chemistry of Functional Organic Chemicals (IFOC-8)
    • Place of Presentation
      東京大学弥生講堂一条ホール(本郷)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Catalytic Generation of α-CF3 Enolates for Asymmetric Mannich-Type Reactions2015

    • Author(s)
      Lennart Brewitz, Fernando Arteaga Arteaga, Liang Yin, Kaliyamoorthy Alagiri, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-13)
    • Place of Presentation
      リーガロイヤルホテル京都(京都)
    • Year and Date
      2015-11-10
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 7-アザインドリニルアミドを用いたダイレクト型触媒的不斉アルドール反応の開発2015

    • Author(s)
      野田秀俊、Karin Weidner、松澤彰信、Zhongdong Sun、雨宮冬樹、熊谷直哉、柴﨑正勝
    • Organizer
      第108回有機合成シンポジウム
    • Place of Presentation
      早稲田大学 国際会議場(早稲田)
    • Year and Date
      2015-11-05
  • [Presentation] 直截的な不斉アルキニル化による抗マラリア薬KAE609の不斉合成2015

    • Author(s)
      高田久嗣、熊谷直哉、柴崎正勝
    • Organizer
      第41回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      近畿大学11月ホール(東大阪)
    • Year and Date
      2015-10-26
  • [Presentation] 協奏機能型不斉触媒の開発と医薬品合成への応用2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      東京農工大学
    • Place of Presentation
      東京農工大学(東小金井)
    • Year and Date
      2015-10-16
    • Invited
  • [Presentation] 熊谷直哉2015

    • Author(s)
      Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics
    • Organizer
      University of Jyvaskyla講演会
    • Place of Presentation
      University of Jyvaskyla(Finland)
    • Year and Date
      2015-09-07
    • Invited
  • [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      Aalto University講演会
    • Place of Presentation
      Aalto University (Finland)
    • Year and Date
      2015-09-04
    • Invited
  • [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      University of Bologna講演会
    • Place of Presentation
      University of Bologna(Italy)
    • Year and Date
      2015-09-01
    • Invited
  • [Presentation] Catalytic Generation of α-CF3 Enolate: Direct Catalytic Mannich-type and Aldol Reactions,2015

    • Author(s)
      熊谷直哉, Lennart Brewitz, Fernando A. Arteaga, Liang Yin, Kaliyamoorthy Alagiri, 松澤彰信, 柴﨑正勝
    • Organizer
      21st International Symposium on Fluorine Chemistry
    • Place of Presentation
      POLITECNICO DI MILANO; COMO CAMPUS (Italy)
    • Year and Date
      2015-08-28
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      University of Bern講演会
    • Place of Presentation
      University of Bern(Switzerland)
    • Year and Date
      2015-08-21
    • Invited
  • [Presentation] 協奏機能型不斉触媒の開発と医薬品合成への応用2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      Meiji Seika ファルマ
    • Place of Presentation
      Meiji Seika ファルマ小田原工場(小田原)
    • Year and Date
      2015-07-17
    • Invited
  • [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      University of Alicante講演会
    • Place of Presentation
      University of Alicante(Spain)
    • Year and Date
      2015-07-06
  • [Presentation] Catalytic Generation of α-CF3 Enolate for Producing Chiral Building Blocks with CF3-Containing Stereogenicity2015

    • Author(s)
      熊谷直哉, Lennart Brewitz, Liang Yin, Fernando Arteaga, 松澤彰信, Kaliyamoorthy Alagiri, 柴﨑正勝
    • Organizer
      Organometallic Chemistry Directed Toward Organic Synthesis 18 (OMCOS 18)
    • Place of Presentation
      Hotel Melia Sitges (Spain)
    • Year and Date
      2015-06-30
    • Invited
  • [Presentation] 協奏機能型不斉触媒の開発と医薬品合成への応用2015

    • Author(s)
      熊谷直哉
    • Organizer
      理研シンポジウム:第10有機合成化学のフロンティア
    • Place of Presentation
      理化学研究所和光研究所鈴木梅太郎ホール(和光)
    • Year and Date
      2015-06-26
    • Invited
  • [Presentation] Managing the Retro-Pathway in Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reactions of Thioamides2015

    • Author(s)
      Youmei Bao, 熊谷直哉, 柴﨑正勝
    • Organizer
      Molecular Chirality Symposium 2015
    • Place of Presentation
      早稲田大学西早稲田キャンパス(早稲田)
    • Year and Date
      2015-06-12
  • [Presentation] Catalytic Generation of α-CF3 Enolate for the Asymmetric Synthesis of Chiral CF3-Substituted Carbon Atoms: Direct Catalytic Asymmetric Addition of α-CF3Amide to C=N/C=O Electrophiles2015

    • Author(s)
      Lennart Brewitz, Liang Yin, Akinobu Matsuzawa, 熊谷直哉, 柴﨑正勝
    • Organizer
      第13回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      立命館大学びわこ・くさつキャンパスローム記念館(滋賀)
    • Year and Date
      2015-05-23
  • [Presentation] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-Type Reaction of α-Azido Amide2015

    • Author(s)
      Zhongdong Sun, Karin Weidner, 熊谷直哉, 柴﨑正勝
    • Organizer
      第69回 有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜国立大学常盤台キャンパス理工学部講義棟A (横浜)
    • Year and Date
      2015-05-16
  • [Presentation] Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of N-Alkylidene-α-Aminoacetonitrile with Ketimines2015

    • Author(s)
      Shaquan Lin, Yuji Kawato, 熊谷直哉, 柴﨑正勝
    • Organizer
      第69回 有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜国立大学常盤台キャンパス理工学部講義棟A (横浜)
    • Year and Date
      2015-05-16
  • [Remarks] 公益財団法人微生物化学研究会

    • URL

      http://www.bikaken.or.jp/laboratories/organic/summary.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法2016

    • Inventor(s)
      熊谷直哉、野田秀俊、古舘 信、朝田康子、柴﨑正勝
    • Industrial Property Rights Holder
      公益財団法人微生物化学研究会
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2016-028596
    • Filing Date
      2016-02-18
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 反応容器、並びに光学活性アンチ-1,2-ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置2015

    • Inventor(s)
      柴﨑正勝、熊谷直哉
    • Industrial Property Rights Holder
      公益財団法人微生物化学研究会
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2015/061957
    • Filing Date
      2015-04-20
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 反応容器、並びに光学活性アンチ-1,2-ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置2015

    • Inventor(s)
      柴﨑正勝、熊谷直哉
    • Industrial Property Rights Holder
      公益財団法人微生物化学研究会
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      104113261
    • Filing Date
      2015-04-24
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物の製造方法2015

    • Inventor(s)
      柴﨑正勝、熊谷直哉、高田久嗣
    • Industrial Property Rights Holder
      公益財団法人微生物化学研究会
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2015-141582
    • Filing Date
      2015-07-15
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 光学活性α-トリフルオロメチル-β-アミノ酸誘導体の製造方法2015

    • Inventor(s)
      柴﨑正勝、熊谷直哉、Liang Yin
    • Industrial Property Rights Holder
      公益財団法人微生物化学研究会
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2015/076816
    • Filing Date
      2015-09-18
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ-1,2-ニトロアルカノール化合物の製造方法2015

    • Inventor(s)
      柴崎正勝、熊谷直哉、野々山彰人、橋本和樹、齊藤誠
    • Industrial Property Rights Holder
      公益財団法人微生物化学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2015-229127
    • Filing Date
      2015-11-24

URL: 

Published: 2017-01-06  

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