2015 Fiscal Year Annual Research Report
飢餓応答に学ぶ 腎栄養代謝学の確立 -新規腎臓病治療戦略の開発を目指して-
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25713033
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
久米 真司 滋賀医科大学, 医学部, 特任助教 (00452235)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 脂肪酸 / 糸球体上皮細胞 / 尿細管細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①ヒト腎生検サンプルを用い、腎症におけるポドサイトでのオートファジー活性を検討するとともに、遺伝子改変マウスを用い、腎症発症機構におけるオートファジーの役割を検討した。ヒト腎生検組織の検討では、糖尿病を伴う高度蛋白尿症例において、ポドサイトでのオートファジー活性の低下が確認された。更に、高脂肪食負荷により肥満２型糖尿病を誘発した状態において、ポドサイト特異的オートファジー欠損マウスは、対照マウスに比し有意なポドサイト数の減少ならびに足突起の消失を伴う蛋白尿の顕著な増加、引き続く尿細管間質病変の悪化を認めた。これらの結果は、ポドサイトにおけるオートファジーは糖尿病状態における同細胞の恒常性維持に不可欠な機構であり、その破綻が高度蛋白尿の原因となりうることを明らかとした。
②近位尿細管特異的オートファジー欠損マウスを用いた検討により、近位尿細管細胞における飢餓誘導性オートファジーは哺乳類における飢餓時のケトン産生に不可欠であることが明らかとなった。
③NAD代謝関連酵素と腎障害の関連を検討した結果、NAD代謝関連酵素の一つであるNNMTには酸化ストレスの軽減を介した細胞保護的な役割があることが明らかとなった。
④近位尿細管細胞における低酸素刺激に対する細胞内mTORC1シグナルの役割を検討した結果、糖尿病状態で過剰に活性化するmTORC1は細胞の低酸素応答を破綻させ細胞死をもたらすことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度予定した遺伝子改変マウスの作製ならびに表現系の解析は順調に進み論文公表に至った。また、新たな仮説のもと実施している研究内容も順調に実験が遂行され論文投稿中にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
①腎(近位尿細管細胞)内飢餓応答をメタボローム、cDNA microarrayを用い網羅的に検討する。肝特異的オートファジー欠損マウスの腎臓が、肝臓での飢餓応答不全に対し、代償性の飢餓応答の亢進(腎での糖新生、ケトン産生の亢進)を示したことから、このマウスが元来腎臓が有する潜在的な飢餓応答機構の解析に適したモデルの一つとなる。そこで、各臓器特異的オートファジー(Atg5)欠損マウスに対し絶食負荷を行った後に、各マウス群より腎検体を採取する(図5)。これら腎検体を用い、メタボローム解析、ならびにLaser-capture microdissectionによる近位尿細管細胞検体採取後に作製したcDNAを用いた遺伝子発現解析(cDNA microarray)を行い、飢餓応答に対する腎内代謝変化を網羅的に解析する。この結果は、これまで検出されなかった、腎臓が有する潜在的な飢餓応答機構や腎栄養代謝学の基礎データとなる。
②腎臓におkるケトン産生が生体にとってどのような意味を持つのか、現在の疾患の病態や治療にどのように関わるのかをさらに検討する。
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[Journal Article] Mammalian autophagy is essential for hepatic and renal ketogenesis during starvation.2016
Author(s)
Takagi A, Kume S, Kondo M, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki H, Araki S, Koya D, Haneda M, Chano T, Matsusaka T, Nagao K, Adachi Y, Chan L, Maegawa H, Uzu T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 18944
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Impaired Podocyte Autophagy Exacerbates Proteinuria in Diabetic Nephropathy.2016
Author(s)
Tagawa A, Yasuda M, Kume S, Yamahara K, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki H, Araki S, Koya D, Asanuma K, Kim EH, Haneda M, Kajiwara N, Hayashi K, Ohashi H, Ugi S, Maegawa H, Uzu T.
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Journal Title
Diabetes
Volume: 65
Pages: 755-767
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 1-Methylnicotinamide ameliorates lipotoxicity-induced oxidative stress and cell death in kidney proximal tubular cells.2015
Author(s)
Tanaka Y, Kume S, Araki H, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki S, Nakagawa F, Koya D, Haneda M, Maegawa H, Uzu T.
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Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 89
Pages: 831-841
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 腎老化2016
Author(s)
久米真司
Organizer
第59回日本腎臓学会学術総会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2016-06-17 – 2016-06-19
Invited
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[Presentation] 糸球体上皮細胞におけるオートファジー不全は糖尿病性腎症における蛋白尿を増悪させる2015
Author(s)
田川 安都子, 安田 真子, 久米 真司, 中澤 純, 金崎 雅美, 荒木 久澄,荒木 信一, 古家 大祐, 羽田 勝計, 宇津 貴, 前川 聡
Organizer
第58回日本腎臓学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2015-06-05 – 2015-06-07
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[Presentation] 糸球体上皮細胞の機能維持における蛋白O-GlcNAc修飾の役割2015
Author(s)
小野 真也, 安田 真子, 久米 真司, 関根 理, 中澤 純, 金崎 雅美, 荒木 久澄, 荒木 信一, 古家 大祐, 羽田 勝計, 宇津 貴, 前川 聡
Organizer
第58回日本糖尿病学会年次学術集会
Place of Presentation
下関
Year and Date
2015-05-21 – 2015-05-24
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