2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
25740016
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
村井 純子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60532603)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | DNA修復 / がん / 抗がん剤 / PARP阻害剤 / トポイソメラーゼ / 相同組み替え / DNAダメージ / 薬剤耐性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
放射線も抗がん剤もDNAに傷をつけることで、がん細胞を死に導く。しかし、細胞にはDNA修復能力を持つので、DNA修復が正常であれば、ある程度の損傷に対しては耐性となる。がん細胞はゲノムの欠失や変異のため、しばしばDNA修復に欠損がある。 DNA修復に関わる遺伝子の機能を明らかにすることで、抗がん剤の効果を高める戦略を立てることが可能となる。研究者は放射線や、ある種の抗がん剤で生じるDNA断端の修復酵素TDP1 (tyrosyl-DNA phosphodiesterase)の機能について昨年報告した。
本年度は、研究者が留学中の2012年に報告した、PARP阻害剤の新規抗がんメカニズム（PARP-DNA複合体形成）について、研究を発展させた。PARP阻害剤はDNA修復因子としてのPARPの酵素阻害による抗がん作用をもつ、と考えられていた。しかし、我々が5種類の臨床で使用されているPARP阻害剤について検討したところ、酵素阻害活性はほぼ同等であるにも関わらず、抗がん効果に1,000倍以上の差があることに気づいた。この差が生まれるメカニズムは、PARP阻害剤の種類により、PARP-DNA複合体を形成する作用が大きく異なるからであった。申請者らの発見により、PARPの酵素阻害活性では説明のつかなかった、PARP阻害剤間の効果の違いを明確にできた。 また、この発見を元に、合理的なPARP阻害剤の他剤併用両方についても研究したところ、これまで相乗作用が知られていたPARP阻害剤+トポイソメラーゼ阻害剤、PARP阻害剤+テモゾロマイドについて、相乗作用のメカニズムが異なる事を明らかにした。アメリカ国立衛生研究所との共同研究により、CCLE, NCI60といった、がんビックデータベースを用いて、耐性に関わる遺伝子を探索し、一つの遺伝子の同定に至った。現在その遺伝子の機能を鋭意研究中である。
|
-
[Journal Article] SLFN11 is a transcriptional target of EWS-FLI1 and a determinant of drug response in Ewing's sarcoma2015
Author(s)
Tang, S. W. Bilke, S. Cao, L. Murai, J. Sousa, F. G. Yamade, M. Rajapakse, V. Varma, S. Helman, L. J. Khan, J. Meltzer, P. S. Pommier, Y.
-
Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: N/A
Pages: N/A
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] The POLD3 subunit of DNA polymerase delta can promote translesion synthesis independently of DNA polymerase zeta2015
Author(s)
Hirota, K. Yoshikiyo, K. Guilbaud, G. Tsurimoto, T. Murai, J. Tsuda, M. Phillips, L. G. Narita, T. Nishihara, K. Kobayashi, K. Yamada, K. Nakamura, J. Pommier, Y. Lehmann, A. Sale, J. E. Takeda, S.
-
Journal Title
Nucleic Acids Res
Volume: 43
Pages: 1671-83
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] Identification of novel PARP inhibitors using a cell-based TDP1 inhibitory assay in a quantitative high-throughput screening platform2014
Author(s)
Murai, J. Marchand, C. Shahane, S. A. Sun, H. Huang, R. Zhang, Y. Chergui, A. Ji, J. Doroshow, J. H. Jadhav, A. Takeda, S. Xia, M. Pommier, Y.
-
Journal Title
DNA Repair (Amst)
Volume: 21
Pages: 177-82
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib2014
Author(s)
Murai, J. Huang, S. Y. Renaud, A. Zhang, Y. Ji, J. Takeda, S. Morris, J. Teicher, B. Doroshow, J. H. Pommier, Y.
-
Journal Title
Mol Cancer Ther
Volume: 13
Pages: 433-43
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
-
