2015 Fiscal Year Annual Research Report
In vivo鋳型誘起合成を利用した細胞内シグナル遮断分子の創製と細胞機能制御
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25750394
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
真鍋 良幸 大阪大学, 理学(系)研究科(研究院), 助教 (00632093)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | TGF-β / 翻訳後修飾糖鎖 / コアフコース / 動的コンビナトリアルケミストリー / ケミカルバイオロジー / FUT8 / Smad |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Transforming growth factor-β（TGF-β）シグナルは、細胞の増殖やアポトーシスなど多くの生命現象に関与する．本研究では，新規なTGF-βシグナル制御法の開発を目指して，（1）TGF-βシグナル下流のリン酸化タンパク質であるリン酸化Smad2認識分子の創製，および（2）TGF受容体の翻訳後修飾糖鎖に注目したシグナル制御法の開発，を検討した．
（1）TGF-βシグナル下流のリン酸化タンパク質であるリン酸化Smad2認識分子の創製
TGF-βシグナル下流には複数の伝達経路が存在している．本研究では，Smad2のリン酸化を伴うシグナル伝達経路に着目し，この経路を選択的に制御する分子の創製を目指した．動的コンビナトリアルケミストリーの手法を応用した“鋳型誘起合成”により，リン酸化Smad2のリン酸化配列を認識する分子を創製した．等温滴定型熱量計（ITC）を用いた測定により，得られた化合物は鋳型を認識し，その解離定数は10 μM程度であった．さらに，鋳型との親和性向上を狙い，得られたペプチドをの環化によるし，配座固定の固定を検討した．
（2）TGF受容体の翻訳後修飾糖鎖に注目したシグナル制御法の開発
N-結合型糖鎖（N-グリカン）とはタンパク質のアスパラギンに結合した翻訳後修飾糖鎖で，還元末端のグルコサミンにα1,6結合で連結したフコースをコアフコースという．TGF-β受容体（TβRII）中のN-グリカンからコアフコース構造を除くとは糖鎖による翻訳後修飾を受けており、この糖鎖が“コアフコース”構造を持たない場合、受容体その活性が大きく低下する．本研究では，コアフコース認識分子を創製し，これを用いた新規TGF-βシグナル制御法の開発を検討した．加えて，コアフコースの生合成酵素であるFUT8の阻害剤の開発も行い，数μM程度で阻害活性を示す化合物を得た．
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[Presentation] Efficient Synthesis of Complex-Type N-Glycans2015
Author(s)
Masahiro Nagasaki, Naoya Minamoto, Hiroki Shomura, Yoshiyuki Manabe, Katsunori Tanaka, Koichi Fukase
Organizer
the 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-13)
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2015-11-09 – 2015-11-13
Int'l Joint Research
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