2014 Fiscal Year Annual Research Report
自閉症発症機序の解明に向けた新規自閉症感受性遺伝子Auts2の分子機能の解析
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25830030
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
堀 啓 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 代謝研究部, 室長 (70568790)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 自閉症感受性遺伝子 / Rac1 / AUTS2 / 神経細胞移動 / 神経突起伸長 / 大脳皮質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症は社会性構築やコミュニケーションに困難を生じる精神障害の１つであり、先天性の脳機能障害であるとされているが、未だ病態の分子・細胞学的なレベルでの発症機序はよくわかっていない。自閉症感受性遺伝子Autism susceptibility candidate ２(Auts2)はこれまでに、大脳皮質や海馬など脳の高次機能を司る領域で強く発現していることや、自閉症のみならず、知的障害や統合失調症、ADHDなど広範囲な精神・神経発達障害との関連性が示唆されてきたが、その機能や生理機能については全く分かっていなかった。
本研究で我々は、AUTS2がアクチン細胞骨格系調節因子の一つとして働き、神経系の発生に重要な役割を果たしていることを見出した。発生初期の大脳皮質では、AUTS2は主に核に局在が認められるが、発生が進むにつれて細胞体や神経突起にも局在が認められる。また海馬初代培養神経細胞では成長円錐に強く集積しており、さらにこの分子を強制発現させることにより、P-Rex1やElmo2/Dock180などの上流因子を介して、RhoファミリーG蛋白質Rac1の活性化を誘導し、神経突起の伸長を促進することを見出した。逆にRNAiによるノックダウン実験やノックアウト（KO）マウスを用いた解析では、神経突起伸長や大脳皮質の神経細胞移動に著しい障害が認められた。以上のことから、この分子は神経細胞において、Racシグナルを介してアクチン細胞骨格を制御し、細胞移動や神経突起など神経細胞の形態形成に関与する可能性が考えられる。さらに、Auts2 KOマウスを用いた一連の行動解析により、野生型マウスに比べてAuts2 KOマウスでは、自発活動量や不安様行動の低下が認められ、また複数種類のテストにおいて、記憶形成の障害が認められた。以上のことから、この遺伝子は正常な大脳皮質の発生に必須の分子であり、高次精神機能の獲得に重要な役割を果たしていることが示唆された。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Cytoskeletal regulation by AUTS2 in Neuronal migration and neuritogenesis.2014
Author(s)
Kei Hori, Taku Nagai, Wei Shan, Asami Sakamoto, Shinichiro Taya, Manabu Abe, Maya Yamazaki, Keiko Nakao, Tomoki Nishioka, Kenji Sakimura, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi and Mikio Hoshino.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 9
Pages: 2166-2179
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 大脳皮質発生における新規自閉症感受性遺伝子の生理機能の解明2014
Author(s)
Kei Hori, Taku Nagai, Wei Shan, Asami Sakamoto, Shinichiro Taya, Manabu Abe, Maya Yamazaki, Keiko Nakao, Tomoki Nishioka, Kenji Sakimura, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi and Mikio Hoshino.
Organizer
第37回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
パシフィコ横浜 展示ホール1階
Year and Date
2014-11-25 – 2014-11-27
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