2014 Fiscal Year Research-status Report
シヌクレイノパチーにおける抗糖尿病因子アディポネクチンの機能解析と治療応用
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25830044
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
関山 一成 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (40572764)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / シヌクレイノパチー / α-シヌクレイン / アディポネクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、抗糖尿病因子として知られているアディポネクチン（APN）の神経変性に対する作用を検討する目的で、α-シヌクレイノパチーの病態モデル（培養細胞・マウス）に対するAPNの効果を検討してきた。平成２６年度は、平成２５年度から引き続きヒトα-シヌクレイン（αS）を神経特異的に発現するマウスに対しAPNのC末ドメインである球状APNを鼻粘膜投与した。運動機能異常が顕著でない2～3ヶ月齢のαS発現マウスにAPNを長期間投与した結果、ロ-タロッドやビームテストなどの行動試験においてが運動機能が改善する事を観察した。また、病理学的解析や生化学的解析の結果、球状APNの投与によりαSの蓄積・凝集が改善することが観察された。以上の結果や昨年度おこなったシヌクレイノパチーの細胞モデルに対するAPNのαS凝集抑制の結果から、APNが神経変性の病態を抑制することが示され、本年度米国神経学会誌に発表した（Sekiyama et al., Ann Clin Transl Neurol. 2014）。
αS発現B103細胞において、コントロールと比較し低下したAktなどのインスリンシグナルがAPNの存在下で増強した。また、インスリンとAPNの共添加によりαSの凝集抑制効果が増大することを観察している。さらに、αS発現B103細胞においてAdipoR1のアダプター蛋白でありAktと結合が報告されているAPPL1の発現が上昇していることがわかった。APNシグナルやインスリンシグナルがシヌクレイノパチーの病態に関係していることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度予定していたシヌクレイノパチーモデルマウスへのAPN投与実験をおこない、その結果を論文発表したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
リコンビナントAPNの添加/投与により、APNがαSの凝集を抑制するなど抗神経変性作用を示すことがこれまでの研究によりわかってきたが、そのメカニズムについての検討を進める。平成27年度は予定どおりレビー小体型認知症（DLB）モデルである変異型βシヌクレイン（P123HβS）発現マウスに対しAPN投与をおこない認知機能低下に対するAPNの効果を検討する。
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| Causes of Carryover |
αS発現マウスに対するリコンビナントAPN投与実験においてAPNの鼻粘膜投与で十分効果が得られたため、側脳室投与の必要がなくなり次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
レビー小体型認知症モデルである変異型βシヌクレイン（P123HβS）マウスに対するAPN投与実験のためにリコンビナントAPN蛋白の購入や解析用の試薬の購入資金に使用する。
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[Journal Article] Disease-Modifying Effect of Adiponectin in Model of α-Synucleinopathies.2014
Author(s)
Sekiyama K, Waragai M, Akatsu H, Sugama S, Takenouchi T, Takamatsu Y, Fujita M, Sekigawa A, Rockenstein E, Inoue S, La Spada AR, Masliah E, Hashimoto M.
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Journal Title
Ann Clin Transl Neurol.
Volume: 1(7)
Pages: 479-489
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Book] Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging.2014
Author(s)
Takenouchi T, Sekiyama K Tsukimoto M, Iwamaru Y, Takato Takenouchi, Kazunari Sekiyama, Fujita M, Sugama S, Kitani H, Hashimoto M.
Total Pages
304 (10)
Publisher
Elsevier Science
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