胃がんマウスモデルを利用した未分化型胃がんの新規エピジェネティクス治療薬の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25830074
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 島田 周 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20609705)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 胃がん / マウスモデル / E-cadherin / p53 / エピジェネティクス / 分子標的治療

Outline of Annual Research Achievements

未分化型胃がん（DGC）は浸潤能と転移能が強く、予後が悪い。我々は、細胞接着分子E-cadherin（Cdh1遺伝子がコードする）とがん抑制因子p53（Trp53遺伝子がコードする）を胃特異的に欠損する（DCKO）マウスを作製し、ヒトDGCに形態学的にも分子生物学的にも類似したDGCを発症する世界初のマウスモデルとして報告した。DCKOマウスのDGC由来細胞株（GC=Cdh1-/-;Trp53-/-）とp53ノックアウトマウス胎仔の胃粘膜上皮由来細胞株（GE=Trp53-/-）の比較により、GC細胞株はがん幹細胞様の性質をもつことがわかった。マイクロアレイ解析の結果、GC細胞株では胃以外の内胚葉および中胚葉・外肺葉の分化制御因子の発現が認められ、ES細胞などの未分化細胞と同様にopen chromatinの状態にあると考えられた。また、DCKOマウスのDGCの遺伝子発現パターンを解析した結果、エピジェネティクス変化を受けやすい遺伝子群の発現低下と、エピジェネティクス変化を制御する遺伝子群の発現上昇が認められた。以上より、DGCの発症にはエピジェネティクス変化が重要な役割を果たしていると考えられた。そこで、複数のエピジェネティクス治療薬をGC細胞株とGE細胞株に処理したところ、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とH3K9メチルトランスフェラーゼ阻害剤は低濃度でもスフェア形成を顕著に阻害した。その際、DNA損傷が強く惹起されていることもわかった。これらの薬剤をGC細胞株が皮下移植されたヌードマウスに投与したところ、in vivoでも腫瘍増殖抑制効果を示した。近年、open chromatinに強く関与しているエピジェネティクス制御因子としてBRD4が注目されているが、BRD4阻害剤JQ1はGC細胞株特異的に細胞増殖を抑制することがわかった。本研究により、エピジェネティクス阻害薬は、open chromatin状態にある、がん幹細胞様のがん細胞に対して、DNA損傷を介して特異的に作用すると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells (2016)
  • Author(s): Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Akiyama Y, Aihara A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Tanaka H, Nakayama K, Arii S, Tanabe M
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 48 Pages: 657-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced expression of SET7/9, a histone mono-methyltransferase, is associated with gastric cancer progression (2016)
  • Author(s): Akiyama Y, Koda Y, Byeon SJ, Shimada S, Nishikawaji T, Sakamoto A, Chen Y, Kojima K, Kawano T, Eishi Y, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7 Pages: 3966-83
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of connective tissue growth factor in the livers of non-viral hepatocellular carcinoma patients with metabolic risk factors (2016)
  • Author(s): Akahoshi K, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Matsumura S, Akiyama Y, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dominant Expression of DCLK1 in Human Pancreatic Cancer Stem Cells Accelerates Tumor Invasion and Metastasis (2016)
  • Author(s): Ito H, Tanaka S, Akiyama Y, Shimada S, Adikrisna R, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0146564
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 幹細胞に着目した新薬の可能性 (2016)
  • Author(s): 島田周, 田中真二
  • Journal Title: 大腸がんperspective Volume: 2 Pages: 262-269
• [Journal Article] DNA Methylation in the Exon 1 Region and Complex Regulation of Twist1 Expression in Gastric Cancer Cells (2015)
  • Author(s): Sakamoto A, Akiyama Y, Shimada S, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0145630
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Identification of selective inhibitors of diffusetype gastric cancer cells by screening of annotated compounds (2015)
  • Author(s): Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y, Tanaka S
  • Organizer: 第74回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Transcriptional regulatory mechanism of SET7/9 in gastric cancer (2015)
  • Author(s): Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Sakamoto A, Yuasa Y, Tanaka S
  • Organizer: 第74回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Features of poorly-differentiated gastric tumor-initiating cells from patient-derived tumor xenograft tissues (2015)
  • Author(s): Fukamachi H, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y, Tsuchiya K, Tanaka S
  • Organizer: 第74回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Oncogenic roles of SETDB2, a histone methyltransferase, in human gastric carcinogenesis (2015)
  • Author(s): Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S
  • Organizer: 第74回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Epigenetic regulation of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model (2015)
  • Author(s): Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y, Tanaka S
  • Organizer: 第74回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10