ミトコンドリア局在型熱ショックタンパク質90の機能調節による癌治療戦略

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25830075
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉田 宗一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (80383280)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: TRAP1 / ミトコンドリア / 尿路上皮癌

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリア内に局在する分子シャペロンであるTumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1)の分子生物学的機構や制御機構は、未だ明確ではありません。本研究では、TRAP1はミトコンドリア内に局在するcSrcとの結合を介し、酸化的リン酸化の抑制に働いているという新知見を発見し、TRAP1の抑制により、酸化的リン酸化が活性化され、ATP産生の上昇、活性酸素産生の上昇を介し、細胞の遊走能が強く亢進されるという、知見に基づき、尿路上皮癌細胞におけるTRAP1の発現の意義について、in vitroの系と臨床検体を用い検討しております。まず、尿路上皮癌細胞株において、invasion assayにて、siRNAを使用したTRAP1の発現抑制により細胞株の浸潤能が増殖され、TRAP1の強制発現系では細胞株の浸潤能が抑制されることを確認しました。さらに、尿路上皮癌でのTRAP1発現の臨床的意義を評価するべく、腎盂尿管癌の診断のもと、腎尿管全摘が施行された62例の切除標本を使用し、免疫組織学的染色にて腎盂尿管癌内のTRAP1発現の評価を行いました。TRAP1の発現は腎盂尿管癌の組織内にて均一ではなく、発現量は表在部位と比較し腫瘍の浸潤部位で低下している傾向が確認されました。さらに、TRAP1発現と病理組織学的特徴との比較を行ったところ、TRAP1陰性癌では陽性癌と比較し、統計学的には優位ではないものの、進達度が高い傾向が示されました。また、TRAP1発現は腎盂尿管全摘除後の癌特異的生存率の独立した有意な予測因子でありました。以上の知見より、腎盂尿管癌においてTRAP1が細胞浸潤を抑制し、その発現が有用な予後予測因子となり得る可能性が示唆されました。