2014 Fiscal Year Annual Research Report
Rbによるサイトカインを介したがん悪性化制御機構の解明
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25830077
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
北嶋 俊輔 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助教 (90566465)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | RB / CCL2 / CCR2 / Tumor microenvironment |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに私達は、p53が欠損したがん細胞において、RBの不活性化により、がん幹細胞様細胞が出現すること、またこれらの現象はRB不活性化に伴うサイトカインシグナル亢進に依存していることを明らかにした。本研究の目的は、これらRB不活性化により誘導されるサイトカインが、がん微小環境形成を介したがん悪性進展に与える影響を解明することである。
本研究では、RB不活性化により誘導されるサイトカインの中でも特にCCL2に着目し、宿主側においてCCR2(CCL2受容体)を欠損する同種同系移植モデルを用い、生じたがん組織中の微小環境を詳細に観察することにより、CCL2制御を介したRBの非細胞自律的機能および、それらががん悪性進展に与える影響を解析した。以下に主な研究成果を記述する。
① CCR2の発現は、腫瘍細胞そのものにはほぼ見られないことから、誘導されたCCL2は腫瘍細胞自身ではなく、腫瘍微小環境を構成する周辺組織に対して作用している可能性が高いと考えられた。そこで、p53欠損マウス由来筋線維芽肉腫細胞の同種同系移植を、CCR2欠損マウスを宿主として行ったところ、野生型マウスを宿主とした場合と比較して、免疫担当細胞の遊走および腫瘍形成が顕著に抑制された。これらの結果から、RB不活性化によりCCL2発現誘導が、炎症性微小環境の形成を促進し、がん悪性化に寄与することが示唆された。
② ヒト乳癌細胞株においても、RB不活性化によりCCL2が誘導されることを明らかにした。またデータベース解析により、乳癌亜型の１つで、最も予後が悪いとされるTriple negative typeにおいて、RBの発現が低くCCL2の発現が高いことを明らかにした。
③ RB不活性化によりCCL2が誘導される分子メカニズムとして、RBによるミトコンドリア代謝制御、酸化ストレス、JNK経路の制御が重要であることを見出した
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[Journal Article] Undifferentiated state induced by Rb-p53 double inactivation in mouse thyroid neuroendocrine cells and embryonic fibroblasts.2015
Author(s)
Kitajima, S., Kohno, S., Kondoh, A., Sasaki, N., Nishimoto, Y., Li, F., Mohammed, S.A., Muranaka, H., Nagatani, N., Suzuki, M., Kido, Y. and Takahashi, C.
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Journal Title
Stem Cells
Volume: Epub ahead of print
Pages: Online
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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