2013 Fiscal Year Research-status Report
癌・アルツハイマー病に関わるRAGEと相互作用するコンドロイチン硫酸の役割
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25860037
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
水本 秀二 名城大学, 薬学部, 助教 (40443973)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | コンドロイチン硫酸 / RAGE / 癌 / アルツハイマー病 / 糖尿病 / プロテオグリカン / ヘパラン硫酸 / デルマタン硫酸 |
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| Research Abstract |
以前我々は、肺に転移する癌細胞表面上のコンドロイチン硫酸と肺に特異的に発現しているReceptor for Advanced Glycation-End product (RAGE)が結合することで、癌細胞が肺へ転移することを見出した(Mizumoto et al., J Biol Chem 2013)。RAGEは、がんやアルツハイマー病・糖尿病など早期に治療法や治療薬が広く求められている重要な疾患に深く関与している。そこで本研究では、RAGEノックアウトマウスを用いて、がんやアルツハイマー病・糖尿病におけるRAGEとコンドロイチン硫酸の役割の解明を目指すことを目的とする。
今年度はRAGEノックアウトマウスにルイス肺癌細胞株を移入し、野生型マウスと比較して、肺への転移能を調べたところ、有意にその転移が抑制された(未発表)。したがって、癌細胞の肺への転移はRAGEが深く関与していることが示唆された。また、RAGEノックアウトマウス由来の神経細胞をコンドロイチン硫酸-E上で培養すると、神経細胞の突起伸長が抑制された(未発表)。さらに、RAGEとコンドロイチン硫酸-Eとの結合を阻害する物質をスクリーニングするため、コンドロイチン硫酸-Eを96穴プレートに固相化し、RAGEタンパク質との結合することを指標にアッセイ系を開発した(未発表)。組換え型RAGEを恒常的に発現する酵母を作製し、精製法も確立した。
その他の成果としては、コンドロイチン硫酸と癌などに関わる増殖因子との結合親和力を網羅的に明らかにした。コンドロイチン硫酸合成不全による遺伝病を４種類同定した。これらの成果を踏まえ、国際誌に原著論文４報、総説2報、解説１報、著書の１節を発表し、学会での発表を3回行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画以上に進展している理由としては、研究計画書に記載した内容に沿って概ね遂行できている。具体的には、1)RAGEノックアウトマウスにおける癌細胞の肺転移に及ぼす影響、2) RAGE KOマウスの海馬神経およびアルツハイマー病モデルに及ぼすCS-Eの影響、3) RAGE-CS-E相互作用の阻害を指標にしたスクリーニング系の開発の３点についてである。さらに、日本や海外のグループらと共同で、コンドロイチン硫酸合成異常による遺伝病を４種類も発見し、国際的に評価の高い雑誌(American Journal of Human Genetics, Human Molecular Genetics, Human Mutation)に掲載された。これらの成果を基に国際的に有名なJournal of Biological ChemistryとFEBS Journalに総説を発表した。
今年度の成果発表をまとめると、査読有りの国際誌に原著論文４報、総説2報、解説１報、著書の１節を発表し、学会での発表を3回行い、本研究で得られた成果の国民・社会への発信に大いに寄与している。
さらに、研究内容についても日本人の死因の１位を占める「がん」をターゲットとし、本研究の遂行によって、新しい作用機序の抗癌剤のシーズを開発できると考えている。さらに、RAGEは多くの疾病に関わるので、それらに対する創薬シーズになる可能性を秘め、将来的な国民の医療・治療法の開発に貢献出来ることも期待できるからである。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度、RAGEノックアウトマウスによる肺癌転移阻害、RAGEノックアウトマウスの神経細胞の突起形成抑制などの基礎的な知見が得られたことから、今後これらの知見を基にさらに「RAGEとコンドロイチン硫酸との相互作用による癌やアルツハイマー病の分子メカニズム」について探求し、抗癌剤を含めたRAGEに起因する様々な疾患(アルツハイマー病、糖尿病、動脈硬化、炎症、肺線維症など)に対する基盤研究を推進する。具体的には、1) RAGE KOマウスにおける癌細胞の肺転移に及ぼす影響、2) RAGE KOマウスの海馬神経およびアルツハイマー病モデルに及ぼすCS-Eの影響、3) RAGEおよびCSが関わるシグナル伝達の解析、4) 肺癌およびアルツハイマー病患者のCSおよびRAGEの定量、5) RAGE KO/糖尿病モデルマウスにおけるCSの糖尿病性合併症の阻害効果等である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
7,079円の次年度使用額が生じた理由としては、消耗品の試薬が海外からの輸入品であったため、遅延したからである。
研究の遂行上は、何ら問題はない。
当該試薬の購入に当てる。
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[Journal Article] Mutations in B3GALT6, which Encodes a Glycosaminoglycan Linker Region Enzyme, Cause a Spectrum of Skeletal and Connective Tissue Disorders2013
Author(s)
*Nakajima M, *Mizumoto S, *Miyake N, Kogawa R, Iida A, Ito H, Kitoh H, Hirayama A, Mitsubuchi H, Miyazaki O, Kosaki R, Horikawa R, Ohashi H, Superti-Furga A, Matsumoto N, Sugahara K, Nishimura G, Ikegawa S et al (*equal contribution)
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Journal Title
American Journal of Human Genetics
Volume: 92
Pages: 927-934
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of dermatan sulfate epimerase (DSE) function results in musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome2013
Author(s)
*Thomas Muller, *Shuji Mizumoto, *Indrajit Suresh, Yoshie Komatsu, Julia Vodopiutz, Munis Dundar, Volker Straub, Arno Lingenhel, Andreas Melmer, Silvia Lechner, Johannes Zschocke, Kazuyuki Sugahara, Andreas R Janecke (*equal contribution)
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Journal Title
Human Molecular Genetics
Volume: 22
Pages: 3761-3772
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical and radiographic features of the autosomal recessive form of brachyolmia caused by PAPSS2 mutations2013
Author(s)
Aritoshi Iida*, Pelin Ozlem Simsek-Kiper*, Shuji Mizumoto*, Touma Hoshino, Nursel Elcioglu, Eva Horemuzova, Stefan Geiberger, Gozde Yesil, Hulya Kayserili, Gulen Eda Unite, Koray Boduroglu, Shigehiko Watanabe, Hirofumi Ohashi, Yasemin Alanay, Kazuyuki Sugahara, Gen Nishimura, Shiro Ikegawa (*equal contribution)
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Journal Title
Human Mutation
Volume: 34
Pages: 1381–1386
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸の生合成に関わる酵素の変異による骨・皮膚疾患の糖鎖生物学的研究
Author(s)
○水本秀二, 中島正宏, Thomas Muller, 三宅紀子, Indrajit Suresh, 古川諒, 小松由枝, 松本直通, Andreas R Janecke, 池川志郎, 菅原一幸
Organizer
日本生化学会北海道支部 支部例会第50回記念大会
Place of Presentation
北海道大学医学部(札幌)
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[Presentation] グリコサミノグリカンの生合成に関わる酵素の新規変異による脊椎骨端骨幹端異形成症とエーラス・ダンロス症候群の糖鎖生物学的研究
Author(s)
○水本秀二, 中島正宏, Thomas Muller, 三宅紀子, Indrajit Suresh, 古川諒, 小松由枝, 松本直通, Andreas R Janecke, 池川志郎, 菅原一幸
Organizer
第32回日本糖質学会年会
Place of Presentation
大阪国際交流センター（大阪）
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[Presentation] PAPS合成酵素2の変異によって引き起こされる常染色体劣性型短脊柱症
Author(s)
○水本秀二, 飯田有俊, Pelin Ozlem Simsek-Kiper, 星野冬馬, Nursel Elcioglu, Eva Horemuzova, Stefan Geiberger, Gozde Yesil, Hulya Kayserili, Gulen Eda Utine, Koray Boduroglu, 渡邉成彦, 大橋博文, Yasemin Alanay, 西村玄, 池川志郎, 菅原一幸
Organizer
日本薬学会第134回年会
Place of Presentation
熊本大学工学部(熊本)
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