2014 Fiscal Year Research-status Report
癌・アルツハイマー病に関わるRAGEと相互作用するコンドロイチン硫酸の役割
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25860037
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
水本 秀二 名城大学, 薬学部, 助教 (40443973)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | コンドロイチン硫酸 / RAGE / 癌 / アルツハイマー病 / プロテオグリカン / 糖尿病 / 老化 / ヘパラン硫酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
以前、肺に特異的に転移する癌細胞表面のコンドロイチン硫酸はEユニットと呼ばれる硫酸化構造を有し、肺に存在しているReceptor for Advanced Glycation-End product (RAGE)と相互作用することで、その癌細胞が肺へ転移することを見出した(Mizumoto et al., J Biol Chem 2013)。RAGEは、がんだけでなく、糖尿病・アルツハイマー病など重要な疾患に深く関与している。本研究では、RAGEノックアウトマウスを用い、がん・糖尿病・アルツハイマー病におけるコンドロイチン硫酸とRAGEの機能の解明を目指している。
今年度は、昨年度作製した組換え型RAGEを恒常的に発現する酵母を大量に培養し、精製後、RAGEタンパク質を数mg程度得ることができた。さらに、その組換え型RAGEを用いてAGEと結合できることが判明し、老化研究へと発展させることを可能にした。また、コンドロイチン硫酸が合成できないヒトの遺伝病も発見した。その他の成果としては、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの一つである受容体型チロシンホスファターゼが血管内皮細胞増殖因子の受容体である明らかにした。また、ゴマ成分の一つがコンドロイチン硫酸の合成を上昇させることも見出した。これらの成果を踏まえ、国際誌に原著論文４報、総説１報、著書の１節を発表し、学会での発表を４回行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画どおりに進展している理由としては、研究計画書に記載した内容に沿って概ね遂行できている。具体的には、1) RAGEタンパク質の大量発現系の構築、2)RAGEノックアウトマウスにおける癌細胞の肺転移に及ぼす影響、3) RAGE KOマウスの神経系細胞及ぼすCSの影響、4) RAGE-CS-E相互作用の阻害を指標にしたスクリーニング系の開発である。さらに、海外のグループらと共同で、コンドロイチン・デルマタン・ヘパラン硫酸合成異常による遺伝性疾患を同定し、Human Genetics詩に発表した。また、これらの成果を基にBioMed Research International誌に総説を発表した。
今年度の成果発表をまとめると、査読有りの国際誌に原著論文３報、総説１報、著書の１節を発表し、学会での発表を４回行い、本研究で得られた成果の国民・社会への発信に大いに貢献していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後さらに「RAGEとコンドロイチン硫酸との相互作用による癌やアルツハイマー病の分子メカニズム」について探求し、コンドロイチン硫酸やRAGEの合成異常や変異に起因する様々な疾患(骨格異常症、癌、アルツハイマー病、糖尿病、動脈硬化、炎症、肺線維症など)に対する基礎研究を推進する。また、コンドロイチン硫酸の阻害剤(ベータキシロシド)やRAGEの阻害剤（FPS-ZM1） (Dean et al., J. Clin. Invest., 2012)等を用いて、癌細胞の肺転移に及ぼす影響、神経系細胞に及ぼす影響、RAGEおよびCSが関わるシグナル伝達に対する影響を調べる予定である。
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[Journal Article] Receptor protein tyrosine phosphatase beta/zeta is a functional binding partner for vascular endothelial growth factor2015
Author(s)
Marina Koutsioumpa, Evangelia Poimenidi, Evangelia Pantazaka, Christina Theodoropoulou, Angeliki Skoura, Vasileios Megalooikonomou, Nelly Kieffer, Jose Courty, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara, and Evangelia Papadimitriou
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Journal Title
Molecular Cancer
Volume: 14
Pages: 19
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Skeletal dysplasia in a consanguineous clan from the island of Nias/Indonesia is caused by a novel mutation in B3GAT32015
Author(s)
*Birgit S. Budde, *Shuji Mizumoto, Ryo Kogawa, Christian Becker, Janine Altmuller, Holger Thiele, Franz Ruschendorf, Mohammad R. Toliat, Gerrit Kaleschke, Johannes M. Hommerle, Wolffang Hahne, Kazuyuki Sugahara, Peter Nurnberg, Ingo Kennerknecht. (*equal contribution)
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Journal Title
Human Genetics
Volume: 134
Pages: 691-704
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Spondyloepimetaphyseal dysplasia and Ehlers-Danlos syndrome caused by mutations of glycosaminoglycan biosynthetic enzymes, GalT-II and DS-epimerase2014
Author(s)
Shuji Mizumoto, Masahiro Nakajima, Thomas Muller Noriko Miyake, Ryo Kogawa, Yoshie Komatsu, Naomichi Matsumoto, Andreas R Janecke, Shiro Ikegawa, Kazuyuki Sugahara
Organizer
Joint Meeting of the Society for Glycobiology and the Japanese Society of Carbohydrate Research
Place of Presentation
Hilton Hotel (Hawaii, USA)
Year and Date
2014-11-19
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[Presentation] PAPS合成酵素2の変異は常染色体劣性型短脊柱症を引き起こす2014
Author(s)
水本秀二, 飯田有俊, Pelin Ozlem Simsek-Kiper, 星野冬馬, Nursel Elcioglu, Eva Horemuzova, Stefan Geiberger, Gozde Yesil, Hulya Kayserili, Gulen Eda Utine, Koray Boduroglu, 渡邉成彦, 大橋博文, Yasemin Alanay, 西村玄, 池川志郎, 菅原一幸
Organizer
第33回日本糖質学会年会
Place of Presentation
名古屋大学（名古屋）
Year and Date
2014-08-11
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