分子標的薬によるオキサリプラチン誘発末梢神経障害の治療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860071
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 椿 正寛 近畿大学, 薬学部, 講師 (30434856)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: オキサリプラチン / 末梢神経障害 / 抑制薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究はオキサリプラチンによる末梢神経障害発症機序の解明とその抑制薬による治療法の開発を目的としている。平成27年度はProtein kinase C（PKC）の阻害剤によりオキサリプラチンの末梢神経障害抑制機構の解析を行い、extracellular regulated protein kinase （ERK）の下流因子であるc-Fosの発現抑制が関与することを見出した。また、ERK1/2を抑制する薬剤であるPD0325901によっても同様にc-Fosの発現を阻害することを認めた。これらのことから、PKC/ERK/c-Fos経路がオキサリプラチン誘発末梢神経障害に関与することを見出し、その抑制薬が治療に有効である可能性を示唆した。さらにPKCの活性化機構についても検討を進めており、数種の因子を同定しつつある。また、PKCの上流因子の阻害薬によってもオキサリプラチン誘発末梢神経障害を抑制できるか否かについても検討を行った。評価にはCold Plate Test及びvon Frey Testを用いた。その結果、PKCの上流の阻害剤によってもオキサリプラチン末梢神経障害を抑制できることを見出した。さらに、この阻害薬はオキサリプラチンの大腸癌に対する抗腫瘍効果を増強することも認めている。
以上のことはPKCを含めた関連のシグナル伝達因子がオキサリプラチン末梢神経障害に関与することを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] RANK-RANKL interactions are involved in cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma cell lines. (2016)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Yoshizumi M, Ueda E, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Tumour Biol. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PKC/MEK inhibitors suppress oxaliplatin-induced neuropathy and potentiate the antitumor effects. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Tani T, Shimaoka H, Suzuyama N, Sakamoto K, Fujita A, Ogawa N, Itoh T, Imano M, Funakami Y, Ichida S, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 137 Pages: 243-250
  • DOI: 10.1002/ijc.29367.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mangiferin suppresses CIA by suppressing the expression of TNF-α, IL-6, IL-1β, and RANKL through inhibiting the activation of NF-κB and ERK1/2. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Itoh T, Imano M, Tanabe G, Muraoka O, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Am J Transl Res. Volume: 7 Pages: 1371-1381
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Statins improve survival by inhibiting spontaneous metastasis and tumor growth in a mouse melanoma model. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Obata N, Itoh T, Imano M, Mashimo K, Fujiwara D, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Am J Cancer Res. Volume: 5 Pages: 3186-3197
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] PKC及びMEK阻害剤によるオキサリプラチン誘発末梢神経障害の抑制及び抗腫瘍効果の増強. (2016)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、木野 稔己、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、西田 升三.
  • Organizer: 日本薬学会第136回年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [Presentation] PKC 阻害剤はオキサリプラチン誘発末梢神経障害を抑制し抗腫瘍効果を増強させる. (2015)
  • Author(s): 安原 翔大、椿 正寛、武田 朋也、西田 升三.
  • Organizer: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪大谷大学（大阪府）
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] PKC 阻害剤はオキサリプラチン誘導末梢神経障害を抑制するとともに抗腫瘍効果を増強させる. (2015)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、中橋 拓也、小川 直希、石坂 敏彦、西田 升三.
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] PKC/MEK阻害剤によりoxaliplatin誘導末梢神経障害を抑制できる. (2015)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、藤田 亜梨沙、木野 稔己、中橋 拓也、小川 直希、山添 譲、石坂 敏彦、西田 升三.
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル（愛媛県）
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-12