2013 Fiscal Year Research-status Report
C1位に側鎖を持つイミノフラノース誘導体のライブラリー構築とその酵素阻害活性評価
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25860088
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
名取 良浩 東北薬科大学, 薬学部, 助教 (50584455)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 医薬品化学 / ライソゾーム病 / ケミカルシャペロン療法 / イミノ糖誘導体 / 酵素阻害活性物質 |
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| Research Abstract |
平成25年度の研究実施計画(様式D-2-1)に従い、ライソゾーム病のケミカルシャペロン療法に適用可能な治療薬開発を目指し、C1位に置換基を持つD-アラビノイミノフラノース誘導体の合成を行った。C1位の置換基としては、初めに直鎖状アルキル基を検討し、n-ブチル基からn-トリデシル基を持つ10種のイミノ糖誘導体を調製した。それらのウシ肝臓由来のβ-グルコシダーゼとβ-ガラクトシダーゼに対する酵素阻害活性評価を行った結果、n-ドデシル基やn-トリデシル基といった長鎖アルキル基を持つイミノ糖誘導体が極めて高い活性を示す事が明らかとなった。さらにそれらのイミノ糖誘導体は、ラット腸管由来のα-グルコシダーゼに対して阻害作用を示さなかったことから、高い酵素識別能を有している事も判明した。ラット腸管由来のα-グルコシダーゼに対して阻害作用を示す場合、下痢や腹部膨満感などが副作用として発現するため、高い酵素識別能を持つことは重要である。
C1位の置換基として長鎖アルキル基を導入した際に高い阻害活性を示すことが明らかになったので、次にC1位置換基の導入方法として、簡便なクリックケミストリーを用いることとした。合成終盤にてHuisgen反応によりトリアゾール環を含んだ側鎖を構築する計画である。
既存の反応中間体のC1位にアジド基を導入し、C2位とC3位のジヒドロキシル化を行い、得られた化合物に対してHuisgen反応による側鎖導入とイミノ糖誘導体合成が可能であった。この合成法では、イミノ糖が得られる2工程前にHuisgen反応により側鎖を導入しているため、種々の誘導体合成に適用可能と考えている。現在は、本合成法を用いてより高活性なイミノ糖の合成を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者は、これまでに糖尿病治療薬の候補化合物として高いα-グルコシダーゼ阻害作用を示すイミノ糖誘導体の合成に成功し、その結果を論文にて報告している。 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 738-741.; J. Med. Chem. 2012, 55, 10347-10362.)。この報告に基づき、C1位に直鎖状のアルキル側鎖を持つアラビノイミノフラノース誘導体を合成することが出来た。
また、クリックケミストリーを用いたイミノ糖誘導体の合成について検討した。既存の反応中間体のC1位にアジド基を導入し、C2位とC3位をジヒドロキシル化した。この際、2,3-cisと2,3-transのジオールの2種のジアステレオマーを合成することが可能であった。その後、アルキンとのHuisgen反応によりトリアゾール環構築を経て、2,3-cisと2,3-transのジオールからそれぞれアラビノース型とリキソース型のイミノ糖誘導体を合成した。本合成経路は、合成終盤にてHuisgen反応によって側鎖を構築していること、C2位とC3位の立体選択的なジヒドロキシル化が可能であることから様々なイミノ糖誘導体を供給可能な合成法を開発出来たと考えている。
また、上記の得られた研究成果についてすでに3回の学会発表を行っており、研究はおおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成25年度までの研究結果より、C1位のアルキル側鎖について、直鎖状の置換基の検討を終えることが出来た。さらにクリックケミストリーを用いたイミノ糖誘導体の効率的な合成法を開発した。
今後の推進方策としては、これまでに得られた知見を基に、β-グルコシダーゼ、β-ガラクトシダーゼに対してより高い酵素阻害活性を示すイミノ糖の合成を目指す予定である。クリックケミストリーを用いることにより、C1位に種々の側鎖が導入可能になったため、ベンゼン環やアダマンチル基を含んだ側鎖を持つイミノ糖の合成を計画している。さらに酵素とのドッキングシミュレーションにより、高い阻害活性が期待されるイミノ糖の構造を推定し、その化合物の合成も行いたいと考えている。
さらに、in vitroにおいて良好な結果を示すイミノ糖の合成が可能であれば、in vivoでの活性試験についても検討する。
また、本研究全体を通して、共同研究者である富山大学付属病院薬剤部の加藤敦先生と密に連絡を取り合い、協力して研究を進める予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
目的化合物をより安価に合成出来るようになり、予定した金額よりも物品費が安価となったため。
翌年度の物品費、旅費に使用する予定。
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Research Products
(3 results)
