• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2014 Fiscal Year Annual Research Report

アンチセンス医薬品の実用化に向けたオフターゲット効果評価基盤の確立

Research Project

Project/Area Number 25860116
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

吉田 徳幸  大阪大学, 薬学研究科(研究院), 研究員 (00649387)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords核酸医薬品 / Gapmer型アンチセンス / オフターゲット効果 / ヒト肝細胞キメラマウス
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、RNAを標的とする核酸医薬品(アンチセンス、siRNA等)に特有の「オフターゲット効果」に起因した副作用の発現に関して、評価法の確立および判断基準の設定することである。オフターゲット効果は、低分子医薬品等の開発で得られた知見/経験が応用できず全く新規の課題であるものの、基盤研究は殆ど進んでおらず、核酸医薬品開発の現場においても、その対応について全くコンセンサスが得られていない状況にある。そこで本研究では、近年開発が最も進んでいる「Gapmer型アンチセンス」を対象とし、オフターゲット効果の評価に関する基盤研究を実施した。昨年度の本研究において、核酸医薬品の標的配列と相同性を有するmRNAを検索するプログラムにより「オフターゲット候補遺伝子」を抽出するシステムを試験的に構築し、数理計算を合わせてオフターゲット候補遺伝子の数を予測できることを示した。そこで本年度は、ヒトmRNAに対するオフターゲット候補遺伝子数を多く持つアンチセンス配列を検索・設計し、ヒト培養細胞株およびヒト肝細胞キメラマウスを用いて、実際にオフターゲット効果が誘導されるか検証した。その結果、①Gapmer型アンチセンスは確かにオフターゲット効果を誘導し、相補性が高いほど発現抑制を受ける遺伝子の割合が大きいこと、②オフターゲット効果の有無をin silico解析から予測することは現時点では難しいこと、③ヒト肝細胞キメラマウスにおいてもオフターゲット効果による発現抑制が観察され、ヒトにおけるオフターゲット効果の発現を動物個体で検証できるポテンシャルがあること、が明らかとなった。本研究の成果は、国内外において研究開発・承認審査のガイドラインが存在していない核酸医薬品について、「オフターゲット効果」に関するガイドライン策定の土台となり、核酸医薬品の開発環境整備の一助となることが期待される。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Design and evaluation of locked nucleic acid-based splice-switching oligonucleotides in vitro.2014

    • Author(s)
      Shimo, T., Tachibana, K., Saito, K., Yoshida, T., Tomita, E., Waki, R., Yamamoto, T., Doi, T., Inoue, T., Kawakami, J., Obika, S.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Reseach

      Volume: 42 Pages: 8174-8187

    • DOI

      10.1093/nar/gku512

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 核酸医薬品の実用化促進に向けた取り組み2014

    • Author(s)
      井上貴雄, 吉田徳幸
    • Journal Title

      国立医薬品食品衛生研究所報告

      Volume: 132 Pages: 13-15

    • Open Access
  • [Presentation] アンチセンス医薬品のオフターゲット効果の安全性評価に関する研究2015

    • Author(s)
      吉田徳幸, 内藤雄樹, 佐々木澄美, 内田恵理子, 小比賀聡, 内藤幹彦, 佐藤陽治, 井上貴雄
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫)
    • Year and Date
      2015-03-28 – 2015-03-30
  • [Presentation] 核酸医薬品の細胞内取り込み機構に関する解析2015

    • Author(s)
      佐々木澄美, 吉田徳幸, 内田恵理子, 内藤幹彦, 佐藤陽治, 井上貴雄
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫)
    • Year and Date
      2015-03-28 – 2015-03-30
  • [Presentation] 修飾型オリゴ核酸による自然免疫活性化の評価法に関する研究2015

    • Author(s)
      萩原衆子, 山本誠司, 吉田徳幸, 佐々木澄美, 飯村信, 小泉誠, 内藤幹彦, 佐藤陽治, 植村英俊, 井上貴雄
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫)
    • Year and Date
      2015-03-28 – 2015-03-30
  • [Presentation] Evaluation of Off-target Effects of Antisense Oligonucleotides2014

    • Author(s)
      Yoshida, T., Sasaki, K., Obika, S., Sato, Y., Inoue, T.
    • Organizer
      10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
    • Place of Presentation
      Hilton San Diego Resort & Spa (San Diego,California)
    • Year and Date
      2014-10-12 – 2014-10-15
  • [Presentation] オリゴ核酸による自然免疫活性化の評価法に関する研究2014

    • Author(s)
      萩原衆子, 山本誠司, 吉田徳幸, 佐々木澄美, 飯村信, 小泉誠, 佐藤陽治, 植村英俊, 井上貴雄
    • Organizer
      アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2014
    • Place of Presentation
      東京医科歯科大学(東京)
    • Year and Date
      2014-09-08 – 2014-09-09
  • [Presentation] siRNAの細胞内取り込み機構の解析2014

    • Author(s)
      佐々木澄美, 吉田徳幸, 内田恵理子, 佐藤陽治, 井上貴雄
    • Organizer
      第6回日本RNAi研究会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル広島(広島)
    • Year and Date
      2014-08-28 – 2014-08-30

URL: 

Published: 2016-06-01  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi