2015 Fiscal Year Annual Research Report
ヒストン脱メチル化酵素Ｆｂｘｌ１０による精細胞の発生制御機構の解明
| Project/Area Number |
25860157
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
小沢 学 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80608787)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 精子形成 / 細胞周期 / 生殖細胞 / エピジェネティクス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳動物の生殖細胞が正常に発生する上で、DNAおよびヒストンにおける厳密なエピゲノム調整が極めて重要であることがこれまでに報告されている。我々の研究チームは世界に先駆けてヒストン脱メチル化酵素であるFbxl10のノックアウトマウスを作出し、そのマウスを用いた予備研究において精巣内の精子数が著しく減少するという表現型を観察しており、同遺伝子が生殖細胞において重要な機能を果たしていることが示唆される。そこで本研究では、「Fbxl10によるエピゲノム修飾が生殖細胞の発生および分化を制御する」との仮説を立て、ノックアウトマウスを用いてその検証を行った。その結果、Fbxl10を欠損したマウスでは性成熟直後の壮齢マウスでは野性型と比較して精子形成に顕著な差は見られなかった一方で、7ヶ月齢では精子形成に異常が見られる精細管の割合が有意に上昇しており、Fbxl10が持続的な精子形成に重要な役割を果たしていることが示唆された（2013年度までの成果）。そこで、Fbxl10欠損マウスから培養精原細胞株（Germline stem cells, GSCs）を樹立し野性型GSCsとの性状比較を行ったところ、Fbxl10欠損GSCsでは加齢マーカーであるCDKIが有意に上昇し、さらに分裂速度の有意な遅延が確認された（2014年度までの成果）。さらに、in vitroで観察されたFbxl10欠損に起因する精原細胞の分裂遅延がin vivoでも生じているかについて確認するために精巣を免疫組織学的に解析した。その結果、Fbxl10欠損マウスの精巣でも精原幹細胞の分裂活性の低下が起こっていることが明らかとなった。以上の成果よりFbxl10は精原細胞の分裂活性を調整することで持続的な精子形成を制御するという新規の遺伝子機能モデルが示された（2015年度までの成果）。
|
