2015 Fiscal Year Annual Research Report
新たな心肥大調節経路としての核内Ca2+動態とCa2+センサーNCS-1の意義
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25860174
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
中尾 周 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (30646956)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 細胞内シグナル伝達 / 心筋細胞 / 心肥大 / カルシウム / カルシウムセンサー / イノシトール三リン酸受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心肥大は慢性心不全の進行に密接に関わっていることから，その成り立ちの解明は重要である。近年，心肥大をもたらす分子メカニズムの1つとして，心筋細胞の局所でのCa2+ 濃度の上昇がCa2+ 依存性の心肥大シグナルの活性化を介して遺伝子発現を調節することが分かってきた。細胞質内Ca2+は心筋細胞の収縮の制御に必須の因子としてよく知られている一方で、ホルモン刺激などによる核内Ca2+レベルの上昇が心肥大形成に寄与することが報告されている。また、当グループはCa2+結合タンパク質 neuronal calcium sensor-1（NCS-1）が心肥大シグナル調節に関与していることを近年見出している。そこで本研究では心筋細胞における新たな肥大シグナル経路として‘核内’のCa2+ 制御機構に注目し、NCS-1が核内Ca2+ 濃度調節を介して心肥大形成へ寄与しているかどうかをNCS-1欠損マウスを用いて細胞および個体レベルで検証した。
マウス新生仔の初代培養心筋細胞を用いて、蛍光Ca2+ イメージング法，蛍光免疫染色法，細胞分画法，および分子間相互作用解析を実施した。その結果、Ca2+濃度は刺激の種類によって核内と細胞質内とで異なる制御を受けており、NCS-1欠損マウスにおいて，受容体刺激によって誘発した細胞質内／核内Ca2+ 放出は野生型マウスの心筋細胞よりも少ないことがわかった。そして、この核内Ca2+レベルの上昇は細胞内Ca2+ 放出チャネルであるイノシトール三リン酸受容体（IP3R）を介して起こること、NCS-1はIP3Rと心筋細胞の核周囲領域で共局在していること，それらの相互作用は受容体刺激後に増加することを見出だした。このことは、NCS-1はIP3Rとの相互作用を介して心筋細胞の核内のCa2+ 濃度を調節し、さらに心肥大にも関与する因子であることを示唆している。
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