2014 Fiscal Year Annual Research Report
PAI-1阻害薬の抗炎症効果に関する分子薬理学的解析
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25860185
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
市村 敦彦 京都大学, 健康長寿社会の総合医療開発ユニット, 助教 (10609209)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 炎症 / 薬理学 / 糖尿病 / 肥満 / 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本件研究の目的な、既に取得済みのマクロファージ浸潤及びそれに伴う組織の炎症を抑制出来るPAI-1阻害薬開発候補化合物を用いて、PAI-1の関わる炎症性疾患モデルを用いて、PAI-1阻害による抗炎症作用の分子メカニズムを解明することである。
昨年度までに、各種腎疾患モデルにおいては薬効が非常に弱く限定的であることを見出していた。そこで、高脂肪症(HFD)を投与し、肥満を惹起したモデルを用いた検討を行った。HFD投与により脂肪組織における炎症が惹起されており、マクロファージが多数浸潤して糖代謝を悪化させていることが知られており、PAI-1は悪玉アディポサイトカインとしても知られている。そこで、これを阻害することで全身代謝を改善出来る可能性について検討を行った。リード化合物であるTM5275並びに、臨床開発品であるTM5509をHFDに混ぜて10週齢から8週間投与した結果、有意な体重増加の寛解効果と糖代謝の改善効果を認めた。本薬理効果の分子薬理学的メカニズムを解明するため、病理組織の解析並びに遺伝子発現解析、in vitro脂肪細胞分化誘導系を用いた解析を行ったところ、PAI-1阻害薬の投与により、脂肪分化を抑制し、新たな脂肪細胞生成と脂肪蓄積を抑制することが明らかとなった。また、このとき、脂肪組織中に浸潤するマクロファージも有意に減少していた。この効果はPAI-1のマクロファージに対する誘引作用を阻害したことに依ると考えられる。これらの結果は、PAI-1阻害薬が経口投与可能な新しいクラスの代謝改善薬になる可能性を示している。
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[Journal Article] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 is a potential therapeutic strategy in ovarian cancer.2015
Author(s)
Mashiko S, Kitatani K, Toyoshima M, Ichimura A, Dan T, Usui T, Ishibashi M, Shigeta S, Nagase S, Miyata T, Yaegashi N.
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Journal Title
Cancer Biol Ther.
Volume: 16
Pages: 253-260
DOI
Peer Reviewed
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