2013 Fiscal Year Research-status Report
病的な血管新生を選択的に制御する低分子量G蛋白質Arf6シグナル伝達系の機能解析
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25860206
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
本宮 綱記 筑波大学, 医学医療系, 助教 (30628920)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 腫瘍血管新生 / Arf6 / 細胞接着 / 肝細胞増殖因子 |
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| Research Abstract |
血管内皮細胞において、低分子量G蛋白質Arf6は発生期の血管形成や網膜血管形成などの生理的な血管新生には関与しないものの、腫瘍血管形成などの病的な血管形成において重要な役割を果たす。本研究では、血管内皮細胞におけるArf6の機能的選択性が生じる仕組みを解明し、病的な血管形成に特異的に作用する血管新生阻害剤の開発を目指す。
血管内皮細胞におけるArf6シグナル伝達とその機能を解析するために、ポリオーマmT高原により初代血管内皮細胞を不死化し、コントロール細胞およびArf6 KO血管内皮細胞を用いてin vitroチューブ形成実験を行った。腫瘍血管形成は、VEGFやｂFGF、HGFなどの様々な血管誘導因子によって制御されるが、Arf6 KO血管内皮細胞では、これらの血管誘導因子のうち、HGF依存的に誘導される血管形成が特異的に抑制されていた。さらに、このことは血管内皮細胞特異的Arf6 コンディショナルKOマウスの大動脈を用いた大動脈リングアッセイによっても確認された。また、Arf6は血管内皮細胞において、HGF依存的な細胞遊走および細胞接着を制御することが明らかとなった。
HGFは、腫瘍血管形成や虚血時の血管形成などの病的な血管形成において機能することが知られているが、発生期の血管形成には関与していない可能性が示唆されている。そのため、Arf6の血管形成における機能的選択性は、血管内皮細胞においてはArf6特にHGFの下流で機能するという上述の結果によって説明しうる。
ヒト腫瘍においても、HGF依存的な腫瘍血管形成は、腫瘍の増大に重要であることが示されており、マウスモデルにおいては、腫瘍血管形成においてVEGF依存的な血管形成を補完することが示唆されている。そのため、HGFシグナル伝達系を制御するArf6は、血管新生阻害剤の標的となり得ると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、事前に詳細な実験計画を練った上で遂行されており、申請書に記載した通り、必要機材、必要技術は全てそろった状態でスタートしたため、研究がスムーズに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請書に記載の通り、今後は血管内皮細胞におけるArf6の機能を阻害することを目的として解析を進める。機能阻害を行うためのペプチドの合成を進めるとともに、近年報告されているArfGEF阻害剤等の使用を計画に取り入れて、Arf6シグナル伝達経路の薬剤標的としての有用性を実証している予定である。
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