2015 Fiscal Year Research-status Report
神経変性疾患における小胞体・ミトコンドリア膜間領域の生理的意義の解明
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25860252
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
渡邊 征爾 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (70633577)
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2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / SOD1 / σ1受容体 / 小胞体・ミトコンドリア膜間領域 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度の研究では、小胞体・ミトコンドリア膜間領域 (MAM) 特異的タンパク質であるσ1受容体 (Sig1R) とイノシトール三リン酸受容体 (IP3R) の相互作用の消失が、どのように運動神経変性を惹起するのか、その機序について生化学的な解析を中心に検討を行った。その結果、Sig1Rの凝集または欠損に伴ってIP3Rが局在異常を起こした細胞では、ミトコンドリアへのカルシウムイオン (Ca2+) 流量が減少するとともに、細胞質へのCa2+流量が著しく増加していることが判明した。また、この変化と一致して、細胞内のカルパインの過剰な活性化と細胞内アデノシン三リン酸 (ATP) 量の減少が観察された。マウス組織を用いた解析でも、Sig1R (-/-) / SOD1G85R マウスでカルパインの過剰な活性化が見られ、Ca2+流量の異常化がカルパインの過剰活性化とATP減少を通じて細胞傷害性に作用し、早期の発症に関与していることが考えられた。更に、IP3R3型の中枢神経系における局在を検証したところ、脊髄前角や顔面神経核、舌禍神経核などの運動機能に関わる部位の神経細胞において強い発現が見られた一方、皮質や海馬、視床などではほとんど発現が見られなかった。従って、Sig1R-IP3R3型の相互作用の消失に伴うCa2+異常化が筋萎縮性側索硬化症 (ALS) における運動神経への選択性に寄与していることが示唆された。今後は、これまでの成果を論文としてとりまとめるとともに、SIg1RのアゴニストによりSIg1R-IP3R3型の相互作用を回復して毒性を回避したり、発症を遅延させることが可能か、培養細胞と変異SOD1マウスを用いて検討を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究では生化学的解析と組織学的解析により、MAMの機能不全、すなわちSig1R-IP3R3の相互作用の消失がCa2+の異常化を招き、さらにCa2+の異常化がカルパイン過剰活性化とATP量の減少を伴って神経変性に関与することも明らかにできた。また、IP3R3の局在が運動機能に関連する部位の神経細胞に選択的であることも判明した。これらのことから、当初の研究目標は概ね達成できたと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はアゴニストを用いてSig1Rの機能喪失を回避し、MAMの異常化を防止できるかどうか検討を行う予定である。また、本年度は研究の最終年度として研究の成果を広く発信するため、論文発表や学会発表をより積極的に実施する。
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| Causes of Carryover |
実験に必要なマウス等の準備が当初計画よりも僅少であったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度は不足している実験等を早急に実施するため、全額を執行予定である。
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[Journal Article] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons.2016
Author(s)
Lasiene J, Komine O, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Shijie J, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K
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Journal Title
Acta Neuropathologica Communications
Volume: 4
Pages: 15
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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