2016 Fiscal Year Annual Research Report
Disruption of mitochondria-associated membrane in neurodegenerative disease
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25860252
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
渡邊 征爾 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (70633577)
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2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 小胞体・ミトコンドリア膜間領域 / σ1受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、最終年度としてこれまでに得られた小胞体・ミトコンドリア膜間領域（MAM）の機能破綻とSOD1, SIGMAR1の各遺伝子における変異に起因する筋萎縮性側索硬化症（ALS）病態との関連をまとめ、論文としてEMBO Molecular Medicine誌に投稿、発表した。また、論文化の過程において学内共同研究により新たにMAMの破綻を直接的に電子顕微鏡で観察し、変異SOD1マウスおよびSIGMAR1欠損マウスのいずれの運動神経細胞内でもMAMの量が減少していることを直接的に確認した。生化学的な解析では、MAMの機能的な破綻はSIGMAR1遺伝子の場合は小胞体側の変調、SOD1の場合はミトコンドリア外膜側の変調がMAMの破綻につながっていることを見出した。これらの成果により、ALS病態に於いてMAMの破綻が広く共通した病態であることが示唆された。また、SIGMAR1遺伝子産物であるσ1受容体（SIg1R）のアゴニストで処理するとSig1Rとイノシトール三リン酸受容体（IP3R3）との相互作用が回復し、カルシウムイオン放出の異常化が抑制され、培養細胞に対する変異SOD1の毒性が軽減された。更に、変異SOD1マウスにSig1Rのアゴニストを発症前より投与したところ、MAMの破綻が抑制され、発症を遅延させることに成功した。これらの結果から、MAMの機能維持を標的とすることが新たなALS治療薬の開発戦略として有用である可能性が示唆された。本研究を通じて、ALS病態におけるMAMの機能破綻の意義が明らかになったことから、今後、MAMの破綻に基づいて孤発性も含めた幅広いALSに共通した病態機序の解明とそれに基づく、治療戦略の開発が可能になると期待される。
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[Journal Article] Immunochemical characterization on pathological oligomers of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis.2017
Author(s)
Tokuda E, Anzai I, Nomura T, Toichi K, Watanabe M, Ohara S, Watanabe S, Yamanaka K, Morisaki Y, Misawa H, Furukawa Y
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Journal Title
Molecular neurodegeneration
Volume: 12
Pages: 2
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked ALS mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons.2016
Author(s)
Komine O, Lasiene J, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Jin S, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K.
Organizer
The 27th International Symposium on ALS/MND
Place of Presentation
アイルランド, ダブリン
Year and Date
2016-12-07 – 2016-12-09
Int'l Joint Research
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