5-HTと5-HT受容体を介する尿細管間質線維化の機序の解明と新規治療標的の同定

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860288
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 浜崎 敬文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20617774)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 腎線維化 / 5-HT受容体拮抗薬 / PAI-1 / 尿細管上皮細胞

Research Abstract

野生型マウス（C57BL/6）をアデニン含有飼料で6週間飼育し、尿細管間質線維化モデルマウスを作製した。この尿細管間質線維化モデルマウスに対して、アデニン含有飼料開始2週間後より5-HT受容体拮抗薬であるsarpogrelate hydrochrolide（以下SG）を投与することで、血中BUNやクレアチニンの低下や尿細管間質線維化の改善を認め、また、αSMAやCollagen type IVの発現が抑制された。また、SGの投与量によって、尿細管間質線維化抑制効果に違いがあることを見出した。
SGの投与で腎組織中のPAI-1発現量の低下を認めた。SGによる腎線維化改善メカニズムの1つとして、TGF-βの効果を増量するPAI-1をSGが抑制することがあると考えられた。また、Fibrin/Fibrinogen陽性血栓の減少や腎尿細管周囲の血流改善も認め、SGの腎保護効果のメカニズムにSGの抗血栓性や腎内の微小循環血流改善もあると考えられた。また、腎内へのF4/80陽性マクロファージ浸潤の減少を認め、SGによる抗炎症効果の可能性が示唆された。SGによるTGF-βやMCP-1の低減効果は有意ではなかった。
ヒトL-FABPトランスジェニックマウスを用いて同様の実験を行い、尿細管障害のバイオマーカーである尿中L-FABPを定量したところ、SGにより尿L-FABPの低減が認められ、SGによる腎尿細管保護作用が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物を用いた実験で、当初計画していた評価項目の評価を行い、一定の結果（薬剤による有意な作用を示唆する結果）を得ている。また、培養細胞を用いた実験をすでに初年度までには行っている。

Strategy for Future Research Activity

培養細胞である尿細管上皮細胞を用いた実験を行い、5-HT受容体拮抗薬による尿細管上皮細胞に対する作用を検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究が当初の予定よりも順調に経過したため、次年度使用額が生じた。次年度で、次年度使用顎および翌年分請求額を合わせた助成金を使用する予定である。
in vitroの実験で使用する試薬などの購入を予定している。また、追加で必要になると思われるin vivo実験で使用するための動物、抗体などの試薬などの購入も予定している。データ解析用のPCを購入する予定である。

Research Products

• [Journal Article] A 5-hydroxytryptamine receptor antagonist, sarpogrelate, reduces renal tubulointerstitial fibrosis by suppressing PAI-1. (2013)
  • Author(s): Hamasaki Y1, Doi K, Maeda-Mamiya R, Ogasawara E, Katagiri D, Tanaka T, Yamamoto T, Sugaya T, Nangaku M, Noiri E
  • Journal Title: American Journal of Physiology Renal Physiology Volume: 305(12) Pages: F1796-803
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00151.2013
  • Peer Reviewed