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2014 Fiscal Year Annual Research Report

マクロファージにおける細胞死制御機構とその生理的意義

Research Project

Project/Area Number 25860322
Research InstitutionUniversity of the Ryukyus

Principal Investigator

高江洲 義一  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60403995)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords細胞死 / マクロファージ
Outline of Annual Research Achievements

感染症や敗血症などの新規治療法開発に繋がる基盤的知見を得るため、TAK1結合タンパク質TAB2による活性化マクロファージの細胞死制御機構の解明に取り組んだ。これまで、Tab2欠損骨髄由来マクロファージ(以下、Tab2KO BMDM)が、LPS刺激に応答してプログラム細胞死を引き起こすことを独自に見いだしていたが、その分子メカニズムは不明であった。最終年度の研究から、Tab2KO BMDMはLPS刺激に応答して成熟型IL-1bを産生することが明らかとなった。その際、Caspase-1とCaspase-11の活性化が認められたことより、canonicalまたはnon-canonical インフラマソームの活性化が起こっていることが示唆される。腸管病原性大腸菌EPECのエフェクタータンパク質NleEがTAB2を阻害することから、Tab2KO BMDMのLPSに対する応答はEPEC感染に対抗する生体防御反応であると仮定し、EPEC野生株をBMDMに感染させて培養上清中のサイトカイン量を測定したところ、Tab2KO BMDMでは正常BMDMに比べて高いレベルでのIL-1bの産生が認められ、一方、TNFaとIL-6の産生量は正常BMDMに比べて低下していた。これらのことから、TAB2は通常ではインフラマソームの負の制御因子として働き、EPECなどの病原体感染によってその働きが阻害されると、"Signal 2"非依存的にインフラマソームを活性化させる非常ベルのような役割を果たしていると推測される。今後の課題は、貪食細胞特異的Tab2KOマウスを作製して敗血症におけるTab2の役割を明らかにすることと、正常BMDMにおけるTAB2の詳細な作用機序を分子レベルで解明することである。

  • Research Products

    (2 results)

All 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results)

  • [Journal Article] Activated macrophage survival is coordinated by TAK1 binding proteins2014

    • Author(s)
      Mihaly SR, Morioka S, Ninomiya-Tsuji J, Takaesu G
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 9 Pages: e94982

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0094982

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TAK1 kinase switches cell fate from apoptosis to necrosis following TNF stimulation2014

    • Author(s)
      Morioka S, Broglie P, Omori E, Ikeda Y, Takaesu G, Matsumoto K, Ninomiya-Tsuji J.
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 10 Pages: 607-623

    • DOI

      10.1083/jcb.201305070

    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2016-06-01  

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