2014 Fiscal Year Annual Research Report
高度のエイズウイルス中和抗体誘導を示す新規サル群の感染免疫学的解析
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25860348
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
山本 浩之 国立感染症研究所, エイズ研究センター, グループ長 (80574615)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | HIV / SIV / 中和抗体 / CTL / エイズ / B細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高度の抗体抵抗性を示すサル免疫不全ウイルスSIVmac239に対しても中和抗体（NAb）を高率に誘導する初の持続感染サル群（n=9）を同定し、NAb非誘導群（n=17）と比較した感染免疫学的解析を行った。NAb誘導群の最も特徴的な性質は、病原性アクセサリー蛋白NefのN末端非構造リンカーにおけるG63E変異の高率な選択（7/9頭）であった。これはNef62-70特異的細胞傷害性Tリンパ球（CTL）からの逃避変異であり、promiscuousに3種のMHCクラスIアリル（Mamu-B*039:01, Mamu-B*004:01等）に拘束されるものであった。アリル保有率で群間に差はない（p=0.42）一方変異体選択には顕著な差が認められた（p=0.0016）。
Nef G63E変異体ウイルスの感染動態解析を行った結果、複製能など基本的なウイルス学的性状に特徴はなかった一方、本ウイルスは培養系においてAktのSer473リン酸化を（1）感染CD4陽性細胞及び（2）可溶性Nef侵入B細胞中で惹起することを見出した。この表現型はin vivoで（1）機能不全（濾胞）CD4陽性T細胞の細胞死亢進と（2）B細胞成熟抑制の解除にそれぞれ直結する。G63E変異NefのpAkt Ser473抑制機構は上流PI3K刺激依存性の動的な表現型であることもリガンド刺激実験・トランスクリプトーム解析により解明した。
以上より、エイズウイルス中和抗体誘導に直結するマスターイベントとしてのAkt修飾変異体選択の概念を発見した。本結果は普遍的にウイルス中和抗体誘導を解析・設計する上での急所を見出したもので、その意義は非常に大きい。
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