2015 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内タンパク分解系を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発
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25860398
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
森谷 昇太 東京医科大学, 医学部, 助教 (30634935)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / オートファジー / 小胞体ストレス / アグリソーム / マクロライド / プロテアソーム / クラリスロマイシン / ボルテゾミブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫は難治性の造血器腫瘍であり、単クローン性免疫グロブリンの異常産生を特徴とする。Bortezomib (Velcade ,以下BZ)は2003 年にFDA で認可された骨髄腫の治療薬であり、26S プロテアソームの阻害効果を持つ。かつて骨髄腫は「3 年生存」を目標とするほど予後の悪い病気だったが、プロテアソーム阻害剤の登場により長期生存を視野に入れた治療が可能となった。しかし、これらを用いても骨髄腫が完治不能であることは依然変わらず、革新的な新規治療法の開発が求められている。
申請者らは本研究期間において、日常臨床で使用されているクラリスロマイシン（CAM）を含む各種マクロライド系抗生剤がオートファジーの流れ（Flux）を止める作用を有することおよび、BZ が骨髄腫細胞株においてオートファジーを強力に誘導し、それをCAM により遮断することで骨髄腫細胞株の殺細胞効果が増強することを報告した。また両タンパク分解系の同時阻害により、小胞体内腔に異常なタンパクが蓄積されてアポトーシスが引き起こされる「小胞体ストレス性細胞死」が著しく増強することを明らかにした。このように、細胞内タンパク分解系を効率的に阻害することは、小胞体ストレス負荷を増大させ、骨髄腫の治療成績の向上につながる可能性が示唆されている。
骨髄腫は生体内では正常細胞である骨髄間質細胞（BMSC）と共存した“骨髄微小環境”と呼ばれる構造を作って発症しており、また、骨髄腫はBMSC からIL-6、VEGF などのサイトカイン供給を受けることによって、治療抵抗性を生み出しているものと考えられている。そこで骨髄腫細胞株とBMSC細胞株を直接共培養し、区分するために骨髄腫細胞株のEGFP安定導入株を樹立した。この共培養実験系を中心として現在、微小環境への影響を調べており、発表および動物実験に向けて更なる検討を進めている。
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[Journal Article] Macrolides sensitize EGFR-TKI-induced non-apoptotic cell death via blocking autophagy flux in pancreatic cancer cell lines.2016
Author(s)
Mukai S, Moriya S, Hiramoto M, Kazama H, Kokuba H, Che XF, Yokoyama T, Sakamoto S, Sugawara A, Sunazuka T, Ōmura S, Handa H, Itoi T, Miyazawa K.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: Jan;48(1)
Pages: 45-54
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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