2015 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄ニッチを再現した低酸素環境での白血病幹細胞の病態解析に基づく分子標的治療
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25860404
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
伊藤 真以 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (70415545)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 急性白血病 / 白血病幹細胞 / 低酸素培養 / 骨髄ニッチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性白血病の治癒率を向上させるには、白血病細胞の増殖を抑制するだけではなく、白血病幹細胞を制御する治療戦略が必要である。そのためには、骨髄微小環境という低酸素環境（骨髄ニッチ）で自己複製能を獲得した白血病幹細胞が、正常造血幹細胞を凌駕して増殖し続ける機構を解析することが重要である。本研究では、骨髄ニッチを再現した低酸素環境で細胞培養を行うことにより、白血病幹細胞の病態解析を行い、これに基づく分子標的治療戦略の確立を目指した。
白血病細胞を低酸素下にて培養すると、HIF（低酸素誘導因子）の発現が誘導された。一方、造血幹細胞の制御シグナルに関与するとされるNotchシグナル、mTORシグナル、あるいはNF-κBシグナルは抑制される傾向にあることが分かった。Notchリガンド刺激によりNotchシグナルを強制的に活性化させた場合、低酸素培養では活性化Notchシグナルが抑制されることが分かった。HIF、Notchシグナルの相互作用の検討するため、siRNAによるHIFシグナルの抑制を試みたが、HIFの発現を抑制することができず、両者の相互作用を明らかにすることはできなかった。更に、正常血液細胞と白血病細胞との、低酸素下で示す反応性を比較検討するため、健常者末梢血より単核球を分離し、低酸素培養を行った。その結果、NotchシグナルまたはmTORシグナルに明瞭な変化は見られなかったが、HIFの発現において両者に違いが認められた。この発現の違いが、正常血液細胞と白血病細胞との性質の違いの一因である可能性が示唆された。
骨髄ニッチを再現した低酸素培養系を用いた実験系において、正常造血幹細胞と白血病幹細胞との相違点を明らかにすることにより、白血病幹細胞だけを直接の標的とした分子標的治療戦略の可能性を示した。
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