新規薬物療法の開発を含めた進行再発大腸癌の治療戦略構築

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860409
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 楳田 祐三 岡山大学, 大学病院, 助教 (10573735)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 大腸癌肝転移 / 遺伝子解析

Outline of Annual Research Achievements

大腸癌はgenetic情報に基づいた腫瘍悪性度の分類が可能であり、genetic情報を治療戦略へ応用させることを我々は提唱してきた。更に精緻な個別化医療を実現するためにはgeneticだけでなくepigenetic変異情報を踏まえた新規治療戦略を構築する必要がある。本研究では、Genetic/Epigenetic変異情報によるPredictive/Prognostic Biomarkerの確立、およびそれらを用いた革新的新規治療戦略の構築を目指した。

BRAF変異大腸癌はMSIの有無により，その生物学的特徴は異なる（Non-MSI+BRAF変異癌は予後不良）。BRAF変異癌を選定し17遺伝子座におけるメチル化頻度の検討を行ったところ、MSI/Non-MSIの2群間でMLH1とO6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) プロモーター領域のメチル化に有意差があることを確認した。すなわち予後不良のNon-MSI+BRAF変異癌にはMGMTメチル化を全く認めず、予後良好のMSI+BRAF変異癌に高頻度のMGMTメチル化を認めた。更にMGMTメチル化は、KRAS変異癌や野生型大腸癌にも認める変化であった。MGMTメチル化は、大腸癌における新たなEpigenetic Prognostic Biomarkerとしての可能性が示唆された。

更にMGMTメチル化・不活性化がもたらす予後改善効果について大腸癌細胞株を用い検証した。脳腫瘍分野で臨床応用が検討されているMGMT拮抗薬のO6-BenzylguanineとsiRNAにてMGMTノックダウンを行ったところ、MGMT不活性化によってp21の発現上昇とそれに伴う細胞周期停止による腫瘍増殖抑制効果が発見された。この効果の正否を確認するために，223例のStage II/III大腸癌の術後再発例で検討を行ったところ，MGMTメチル化群で明らかな再発率の低下が認められ，MGMT阻害剤の臨床応用の可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Expansion of epigenetic alterations in EFEMP1 promoter predicts malignant formation in pancreatobiliary intraductal papillary mucinous neoplasms. (2016)
  • Author(s): Yoshida K, Nagasaka T, Umeda Y, Tanaka T, Kimura K, Taniguchi F, Fuji T, Shigeyasu K, Mori Y, Yanai H, Yagi T, Goel A, Fujiwara T.
  • Journal Title: J Cancer Res Clin Oncol Volume: - Pages: 1-13
  • DOI: 10.1007/s00432-016-2164-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anti-high mobility group box 1 monoclonal antibody improves ischemia/reperfusion injury and mode of liver regeneration after partial hepatectomy. (2016)
  • Author(s): Sugihara M, Sadamori H, Nishibori M, Sato Y, Tazawa H, Shinoura S, Umeda Y, Yoshida R, Nobuoka D, Utsumi M, Ohno K, Nagasaka T, Yoshino T, Takahashi HK, Yagi T, Fujiwara T.
  • Journal Title: Am J Surg. Volume: 211(1) Pages: 179-188
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oxidative stress balance is dysregulated and represents an additional target for treating cholangiocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Uchida D, Takaki A, Ishikawa H, Tomono Y, Kato H, Tsutsumi K, Tamaki N, Maruyama T, Tomofuji T, Tsuzaki R, Yasunaka T, Koike K, Matsushita H, Ikeda F, Miyake Y, Shiraha H, Nouso K, Yoshida R, Umeda Y, Shinoura S, Yagi T, Fujiwara T, Morita M, Fukushima M, Yamamoto K, Okada H.
  • Journal Title: Free Radic Res. Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of MLH1 Methylation and CpG Island Methylator Phenotype as Prognostic Markers in Patients with Gastric Cancer. (2015)
  • Author(s): Shigeyasu K, Nagasaka T, Mori Y, Yokomichi N, Kawai T, Fuji T, Kimura K, Umeda Y, Kagawa S, Goel A, Fujiwara T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 29(10) Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130409
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic and epigenetic alterations of netrin-1 receptors in gastric cancer with chromosomal instability. (2015)
  • Author(s): Toda K, Nagasaka T, Umeda Y, Tanaka T, Kawai T, Fuji T, Taniguchi F, Yasui K, Kubota N, Takehara Y, Tazawa H, Kagawa S, Sun DS, Nishida N, Goel A, Fujiwara T.
  • Journal Title: Clin Epigenetics. Volume: 23(7) Pages: -
  • DOI: 10.1186/s13148-015-0096-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhancement of Programmed Death Ligand 2 on Hepatitis C Virus Infected Hepatocytes by Calcineurin Inhibitors. (2015)
  • Author(s): Koike K, Takaki A, Yagi T, Iwasaki Y, Yasunaka T, Sadamori H, Shinoura S, Umeda Y, Yoshida R, Sato D, Nobuoka D, Utsumi M, Miyake Y, Ikeda F, Shiraha H, Fujiwara T, Yamamoto K
  • Journal Title: Transplantation Volume: 99(7) Pages: 1447-1454
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000000572
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Serum Oxidative/anti-oxidative Stress Balance Is Dysregulated in Potentially Pulmonary Hypertensive Patients with Liver Cirrhosis: A Case Control Study. (2015)
  • Author(s): Terao M, Takaki A, Maruyama T, Oe H, Yasunaka T, Tamaki N, Nakamura K, Tomofuji T, Yagi T, Sadamori H, Umeda Y, Shinoura S, Yoshida R, Nouso K, Ekuni D, Koike K, Ikeda F, Shiraha H, Morita M, Ito H, Fujiwara T, Yamamoto K.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 54(22) Pages: 2815-2826
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4889.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A successful case of deceased donor liver transplantation for a patient with intrahepatic arterioportal fistula. (2015)
  • Author(s): Takagi K, Yagi T, Yoshida R, Shinoura S, Umeda Y, Nobuoka D, Watanabe N, Kuise T, Sui K, Hirose A, Tsuboi M, Ogasawara M, Iwasaki S, Saibara T, Fujiwara T.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12701
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 術前内照射および化学療法が著効し,根治切除し得た巨大異所性褐色細胞腫の1例 (2015)
  • Author(s): 安井和也, 楳田祐三, 熊野健二郎, 田端雅弘, 大塚文男, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Journal Title: 岡山医学会雑誌 Volume: 127 Pages: 213-218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 分葉膵に付着した消化管重複症 (2015)
  • Author(s): 尾山貴徳, 野田卓男, 谷本光隆, 楳田祐三, 藤智和, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 46(12) Pages: 1269-1273
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 安全で確実な腹腔鏡下肝切除を目指して～開腹肝切除からのKnow-how～ (2015)
  • Author(s): 楳田祐三, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 渡辺信之, 杭瀬 崇, 須井健太, 高木弘誠, 木村裕司, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第28回日本内視鏡外科学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-12-10
• [Presentation] 外科周術期真菌感染症におけるcaspofunginの有用性 (2015)
  • Author(s): 楳田祐三
  • Organizer: 感染症講演会 In Okayama 2015
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2015-11-25
  • Invited
• [Presentation] 大腸癌ゲノム情報を用いた肝転移治療戦略 (2015)
  • Author(s): 永坂岳司, 楳田祐三, 母里淑子, 岸本浩行, 近藤喜太, 浅野博昭, 佃 和憲, 篠浦 先, 西﨑正彦, 香川俊輔, 白川靖博, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-30
• [Presentation] 進行膵癌に対する標準治療＋新規ペプチドワクチン療法 第Ⅱ相臨床試験 (2015)
  • Author(s): 楳田祐三, 鈴木伸明, 信岡大輔, 藤原俊義, 井口東郎, 田中浩明, 有賀 淳, 石崎秀信, 島田光生, 吉松和彦, 清水良一, 林 弘人, 坂田晃一朗, 硲 彰一, 岡 正朗
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-30
• [Presentation] 腹腔鏡下肝切除の適応拡大に向けたcadaver trainingの実際 (2015)
  • Author(s): 信岡大輔, 八木孝仁, 近藤喜太, 佐藤博紀, 森廣俊昭, 高木弘誠, 安井和也, 杭瀬 崇, 内海方嗣, 吉田龍一, 楳田祐三, 篠浦 先, 大塚愛二, 藤原俊義
  • Organizer: 第13回日本消化器外科学会大会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-10-09
• [Presentation] Intrahepatic arterioportal fistulaに伴う門脈圧亢進症に対して脳死肝移植術を施行した1例 (2015)
  • Author(s): 高木弘誠, 吉田龍一, 篠浦 先, 楳田祐三, 信岡大輔, 渡辺信之, 杭瀬 崇, 須井健太, 木村裕司, 吉田真理, 保田裕子, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第51回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2015-10-03
• [Presentation] 肝移植術前管理と肝移植後の難治性腹水におけるトルバプタンの有効性 (2015)
  • Author(s): 楳田祐三, 八木孝仁, 高木章乃夫, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 安中哲也, 渡辺信之, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 保田裕子, 藤原俊義
  • Organizer: 第51回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 肝臓移植における血管吻合とくに非顕微鏡的肝動脈再建と肝静脈・下大静脈置換の手技 (2015)
  • Author(s): 八木孝仁, 篠浦 先, 楳田祐三, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 渡辺信之, 高木弘誠, 須井健太, 木村裕司, 藤原俊義, 吉田真理, 保田裕子, 高木章乃夫
  • Organizer: 第51回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 移植医療人の役割分担と協調はどうあるべきか：外科医、内科医、コーディネーターの関係 (2015)
  • Author(s): 八木孝仁, 篠浦 先, 楳田祐三, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 渡辺信之, 高木弘誠, 須井健太, 木村裕司, 藤原俊義, 吉田真理, 保田裕子, 高木章乃夫
  • Organizer: 第51回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] Detection of circulating Ago2-miRNAs predict tumor response to anti-tumor therapies (2015)
  • Author(s): Fuji T, Nagasaka T, Umeda Y, Mori Y, Kawai T, Taniguchi F, Kimura K, Toshima T, Yasui K, Goel A, Fujiwara T
  • Organizer: The European Cancer Congress 2015
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-09-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Non invasive detection of methylated CpGs from sputum can predict patiets with lung cancer (2015)
  • Author(s): Kawai T, Nagasaka T, Takehara Y, Umeda Y, Fuji T, Taniguchi F, Kimura K, Toshima T, Yasui K, Mori Y, Kishimoto H, Toyooka S, Goel A, Fujiwara T
  • Organizer: The European Cancer Congress 2015
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-09-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Systematic genetic analysis of familial adenomatous polyposis and lynch syndrome (2015)
  • Author(s): Taniguchi F, Nagasaka T, Takehara Y, Umeda Y, Mori Y, Kawai T, Fuji T, Toshima T, Kimura K, Yasui K, Goel A, Fujiwara T
  • Organizer: The European Cancer Congress 2015
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-09-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝移植後肝癌再発に対する治療成績 (2015)
  • Author(s): 渡辺信之, 楳田祐三, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 須井健太, 高木弘誠, 木村裕司, 藤原俊義, 八木孝仁
  • Organizer: 第33回中国四国臨床臓器移植研究会
  • Place of Presentation: 高松市
  • Year and Date: 2015-08-29
• [Presentation] 肝臓外科領域における肝硬変と体液貯留管理 (2015)
  • Author(s): 楳田祐三
  • Organizer: 学術講演会「体液貯留管理を考える会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2015-08-18
  • Invited
• [Presentation] 生体肝移植の更なる発展を目指して～技術革新と手術戦略による移植予後の向上～ (2015)
  • Author(s): 楳田祐三, 八木孝仁, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 内海方嗣, 高木弘誠, 安井和也, 藤原俊義
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2015-07-17
• [Presentation] 膵神経内分泌腫瘍の Dynamic CT 画像所見についての検討 (2015)
  • Author(s): 内海方嗣, 楳田祐三, 高木弘誠, 杭瀬 崇, 信岡大輔, 吉田龍一, 篠浦 先, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松市
  • Year and Date: 2015-07-17
• [Presentation] 膵臓癌切除患者における sarcopenia が長期予後に及ぼす影響に関する検討 (2015)
  • Author(s): 高木弘誠, 吉田龍一, 杭瀬 崇, 内海方嗣, 信岡大輔, 楳田祐三, 篠浦 先, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松市
  • Year and Date: 2015-07-17
• [Presentation] 再肝切除における根治性確保と合併症軽減に向けた工夫 (2015)
  • Author(s): 安井和也, 楳田祐三, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 内海方嗣, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松市
  • Year and Date: 2015-07-16
• [Presentation] 当院における家族性大腸腺腫症に合併したデスモイド腫瘍の治療と予後 (2015)
  • Author(s): 母里淑子, 永坂岳司, 岸本浩行, 楳田祐三, 谷口文崇, 竹原裕子, 河合 毅, 藤 智和, 木村圭佑, 藤原俊義
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松市
  • Year and Date: 2015-07-15
• [Presentation] 遺伝子変異解析によるＩＰＭＮ悪性度診断の新展開 (2015)
  • Author(s): 安井和也, 楳田祐三, 永坂岳司, 吉田一博, 藤 智和, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 杭瀬 崇, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-12
• [Presentation] 再使用可能なシリコンレプリカ膵臓を用いた膵管空腸吻合を用いた吻合トレーニングモデルの開発 (2015)
  • Author(s): 八木孝仁, 篠浦 先, 楳田祐三, 吉田龍一, 信岡大輔, 内海方嗣, 高木弘誠, 佐藤博紀, 安井和也, 藤原俊義
  • Organizer: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-12
• [Presentation] 当院における十二指腸乳頭部腺腫/早期癌に対する治療成績 (2015)
  • Author(s): 吉田龍一, 加藤博也, 高木弘誠, 杭瀬 崇, 内海方嗣, 信岡大輔, 楳田祐三, 篠浦 先, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-12
• [Presentation] 肝内胆管癌の外科治療～リンパ節郭清結果を踏まえ手術戦略を見直す～ (2015)
  • Author(s): 楳田祐三, 八木孝仁, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 佐藤太祐, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 安井和也, 藤原俊義
  • Organizer: 第27回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-11
• [Presentation] 家族性大腸線腫症における系統的遺伝子解析 (2015)
  • Author(s): 谷口文崇, 永坂岳司, 楳田祐三, 母里淑子, 河合 毅, 藤 智和, 戸嶋俊明, 木村圭佑, 藤原俊義
  • Organizer: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 埼玉市
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] 急性肝不全に対する内科的治療と肝移植の現状 (2015)
  • Author(s): 楳田祐三, 賀来隆治, 安中哲也, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 松崎 孝, 保田裕子, 高木章乃夫, 藤原俊義, 八木孝仁
  • Organizer: 第33回日本肝移植研究会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-29
• [Presentation] 肝腎同時移植の適応と問題点 ―3例の脳死下肝腎同時移植の経験から― (2015)
  • Author(s): 八木孝仁, 吉田龍一, 篠浦 先, 信岡大輔, 楳田祐三, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 藤原俊義
  • Organizer: 第33回日本肝移植研究会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] Systematic Genomic Characterization of Normal Mucosa, Adenomatous Polyps, and Cancer in Patients With Familial Adenomatous Polyposis (2015)
  • Author(s): Taniguchi F, Nagasaka T, Takehara Y, Umeda Y, Mori Y, Kawai T, Fuji T, Toshima T, Kimura K, Goel A, Fujiwara T
  • Organizer: Digestive Disease Week2015
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2015-05-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] nherent Single Nucleotide Variants in the TBX21 Gene As Novel Prognostic Markers in Patients With Pancreatic Ductal & Adenocarcinoma (2015)
  • Author(s): Fuji T, Umeda Y, Nagasaka T, Taniguchi F, Takehara Y, Kawai T, Kimura K, Toshima T, Yagi T, Goel A, Fujiwara T
  • Organizer: Digestive Disease Week2015
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2015-05-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵癌における外科治療戦略～先行手術の問題点と術前療法の適応選別～ (2015)
  • Author(s): 藤 智和, 楳田祐三, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 内海方嗣, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-18
• [Presentation] 生体肝移植後の制御性Ｔ細胞とマイクロキメリズムの相関 (2015)
  • Author(s): 内海方嗣, 高木章乃夫, 高木弘誠, 杭瀬 崇, 信岡大輔, 吉田龍一, 楳田祐三, 篠浦 先, 藤原俊義, 八木孝仁
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] 膵切除後の残膵腫瘍に対する再膵切除 (2015)
  • Author(s): 渡邉佑介, 楳田祐三, 篠浦 先, 吉田龍一, 信岡大輔, 内海正嗣, 杭瀬 崇, 高木弘誠, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] 肝細胞癌におけるサイトケラチン19の意義とメチル化の役割 (2015)
  • Author(s): 谷口文崇, 横道直佑, 永坂岳司, 楳田祐三, 河合 毅, 藤 智和, 竹原裕子, 木村圭祐, 八木孝仁, 藤原俊義
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Presentation] 移植困難症例に対する手技的工夫：無肝期Veno-venous bypass使用による循環安定化の試み (2015)
  • Author(s): 八木孝仁, 篠浦 先, 楳田祐三, 吉田龍一, 信岡大輔, 内海方嗣, 杭瀨 崇, 高木弘誠, 藤原俊義
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Presentation] 膵頭十二指腸切除術の手技習得に向けたcadaver trainingの実際 (2015)
  • Author(s): 信岡大輔, 八木孝仁, 近藤喜太, 森廣俊昭, 高木弘誠, 藤 智和, 渡邉佑介, 杭瀬 崇, 内海方嗣, 吉田龍一, 楳田祐三, 篠浦 先, 日置勝義, 藤原俊義
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-16