新規生理活性ペプチドの動脈硬化性疾患診断マーカーの探索

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860418
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 佐藤 健吾 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (70549930)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / バイオマーカー / マクロファージ / ペプチド / 血管平滑筋細胞 / 血管内皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

In vitro：１）培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）において、キスペプチン10はアポトーシスを誘導せずに濃度依存的に増殖を抑制した。また、キスペプチン10がHUVECへの単球の接着を促進したメカニズムおよび炎症に対する作用を検討したところ、接着因子（E-selectin、VCAM-1、ICAM-1）および炎症性サイトカイン（MCP-1、IL-6、TNF-α）のmRNA発現を促進した。さらに、VCAM-1、ICAM-1のタンパク質発現も促進した。２）培養ヒト大動脈平滑筋細胞において、キスペプチン10は遊走に加えて増殖も抑制した。それらにはp38やERK1/2のup-regulationが関与していた。また、キスペプチン10は細胞外マトリックスのMMP2およびMMP9の活性を有意に促進させた。一方、Tumor Necrosis Factor-Stimulated Gene-6（TSG-6）は、c-Src、リン酸化ERK1/2、p38、NF-κB タンパク質発現を抑制したが、PI3K、Raf-1、total ERK1/2発現には影響しなかった。さらに、TSG-6は抗アポトーシス分子のBcl-2タンパク質発現を促進した。

臨床研究：検討した中で最も有力なTSG-6のヒトにおける病態生理学的意義およびバイオマーカーとしての有用性を検討するため、冠動脈疾患患者の冠動脈および血中レベルを比較した。冠動脈疾患（急性冠症候群）患者の冠動脈プラークの線維性皮膜（フィブラスキャップ）においてTSG-6 は強発現していた。また、冠動脈疾患患者では非冠動脈疾患患者に比べ、TSG-6の血中濃度は有意に増加していた。これは、動脈硬化病変形成を食い止めようと反応性にマクロファージや血管平滑筋細胞から分泌されて増加したものと考えられた。よって、TSG-6 は、冠動脈硬化症のバイオマーカーになる可能性が強く示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Counteractive effects of omentin-1 against atherogenesis. (2016)
  • Author(s): Watanabe K, Watanabe R, Konii H, Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T.
  • Journal Title: Cardiovas Res Volume: 110 Pages: 118-128
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw016.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Facilitatory effects of fetuin-A on atherosclerosis. (2016)
  • Author(s): 2.Naito C, Hashimoto M, Watanabe K, Shirai R, Takahashi Y, Kojima M, Watanabe R, Sato K, Iso Y, Matsuyama T, Suzuki H, Ueda HI, Watanabe T.
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 246 Pages: 344-51
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.037.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Neopterinの抗炎症・抗動脈硬化作用。 (2015)
  • Author(s): 白井玲美奈、佐藤健吾、松山高明、木庭新治、渡部琢也。
  • Organizer: 第19回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] Kisspeptin-10 (KP10)は動脈硬化性プラークの進展および不安定化を促進する。 (2015)
  • Author(s): 佐藤健吾、白井玲美奈、松山高明、木庭新治、渡部琢也。
  • Organizer: 第19回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] Preventive Effects of Neopterin on Atherosclerosis. (2015)
  • Author(s): Shirai R, Sato K, Watanabe K, Watanebe R, Matsuyama T, Koba S, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orland, FL, USA
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A potent vasoconstrictor kisspeptin-10 induces atherosclerotic plaque progression and instability. (2015)
  • Author(s): Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Koba S, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orland, FL, USA
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ounteractive Effects of Omentin-1 Against Atherogenesis. (2015)
  • Author(s): Watanabe K, Watanabe R, Konii H, Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orland, FL, USA
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Kisspeptin-10の動脈硬化病変形成およびプラーク不安定化に対する作用。 (2015)
  • Author(s): 佐藤健吾、白井玲美奈、渡部琢也。
  • Organizer: 第22回 動脈硬化若手研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] Suppressive Effects of Neopterin on Atherosclerosis. (2015)
  • Author(s): Shirai R, Sato K, Watanabe K, Watanabe R, Matsuyama T, Koba S, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: 第47回 日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] Preventive effects of omentin-1 on atherosclerosis. (2015)
  • Author(s): Watanabe K, Watanabe R, Konii H, Shirai R, Sato K, Matsuyama T, Koba S, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: 第47回 日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 動脈硬化に対するTumor Necrosis Factor-Stimulated Gene-6 (TSG-6)の抑制作用。 (2015)
  • Author(s): 渡部麗奈、渡辺夏帆、白井玲美奈、小島美穂、吉澤隼巳、佐藤健吾、渡部琢也。
  • Organizer: 第４回医薬工3大学包括連携推進シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-06-20