妊婦の葉酸摂取が後天的遺伝子修飾を介して小児喘息発症リスクに与える影響

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860433
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 宮下 ちひろ 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任助教 (70632389)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 妊婦 / 葉酸 / 小児喘息 / 発症リスク / アレルギー / DNAメチル化 / 遺伝子変異 / SNPｓ

Research Abstract

神経管閉鎖障害（二分脊椎など）リスク低減を目的に妊婦の葉酸摂取が国際的に推奨されている。しかし近年，妊婦の過剰な葉酸摂取による小児アレルギー発症リスク増加が示唆された。作用機序としてメチル基供与体である葉酸は後天的修飾(DNAメチル化)を促進することにより遺伝子発現を不活化し，胎児の免疫系発達を阻害する可能性が示唆された。
本研究の目的は，妊婦の過剰な葉酸摂取が後天的遺伝修飾を介して，学童期の小児喘息発症リスクに与える影響を，環境-遺伝交互作用を含めて明らかにし，日本人のライフスタイルや遺伝的素因を踏まえた妊婦の葉酸摂取指針や，小児喘息の予防対策のために科学的エビデンスを提供し，遺伝的ハイリスク群に対する予防医学的対応策を明示することである。
本研究は，出生前向きコホート「環境と子どもの健康に関する北海道スタディ」を利用し、平成25年12月までに7歳時の児2,894名からアレルギー調査票（ISAAC）を回収した。7歳時のアレルギー有病率は気管支喘息12.3%で、347名の喘息症例を得ることができた。7歳に達し、アレルギー疾患既往歴がない児の中から、児の出生年と性別でマッチングしたコントロール654名を抽出した。北海道スタディの参加登録者から既に採取・冷凍保存された臍帯血検体を使用して、7歳時の喘息ケースとコントロール合せて1001名のうち、450名の臍帯血からDNA抽出を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の計画に沿って7歳時の児2,894名からアレルギー調査票（ISAAC）を回収した。７歳の喘息症例とコントロールを抽出した後、450名の臍帯血中DNA抽出をすることができた。本人の出産により平成25年8月から平成26年1月まで産前産後休暇ならびに育児休業を取得した。この期間は研究活動が休止となったため、平成25年度に得られた喘息ケースとコントロール合せて1001名のうち、551名のDNA抽出が行えず、当初の研究計画より進行がやや遅れた。

Strategy for Future Research Activity

平成26年度以降は当初の研究計画に沿って、コホート内症例対照研究を行う予定である。７歳の喘息有病率は12.3%として、平成26年度7月以降に症例対照研究に必要な3253名のアレルギー質問票が回収される予定である。したがって、平成26年7月以降に小児喘息症例400名，コントロールの800名の全件について臍帯血のDNA抽出を行い、小児喘息関連遺伝子の先天的遺伝子変異（SNPs: 一塩基多型）の解析を行う。平成26年12月以降に7.5歳時の唾液を140名について回収し、ケースとコントロール合計140名の臍帯血と学童期の唾液を用いて後天的遺伝修飾（DNAメチル化）を解析する。既に測定された妊娠初期葉酸値と7歳小児喘息発症リスクを，先天的・後天的遺伝子変異と胎児期，乳幼児期，学童期に蓄積された環境要因の交互作用を合わせて解析する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

環境と子どもの健康に関する北海道スタディ」の7歳のアレルギー調査票（ISAAC）は、化学物質に対する次世代影響の解明を目的とする別の研究費で実施されたので、本研究費は使用されなかった。DNA抽出は、測定用実験試薬の在庫で実施できたため、購入費が発生しなかった。妊娠中の体調不良や産前産後休暇ならびに育児休業により国内外の学会に出席ができなかったため、旅費が発生しなかった。
H26年度以降に750名のDNA抽出、1200名の喘息関連遺伝子SNPsの解析、および７歳時の唾液を回収するため、H25年度繰り越し分を同解析用実験試薬購入費に充てる。

Research Products

• [Journal Article] Prenatal exposure to perfluoroalkyl acids and allergic diseases in early childhood (2014)
  • Author(s): Okada, E. Sasaki, S. Kashino, I. Matsuura, H. Miyashita, C. Kobayashi, S. Itoh, K. Ikeno, T. Tamakoshi, A. Kishi, R.
  • Journal Title: Environment International Volume: 65C Pages: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.envint.2014.01.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temporal trends of perfluoroalkyl acids in plasma samples of pregnant women in Hokkaido, Japan, 2003-2011 (2013)
  • Author(s): Okada, E. Kashino, I. Matsuura, H. Sasaki, S. Miyashita, C. Yamamoto, J. Ikeno, T. Ito, M. Y. Matsumura, T. Tamakoshi, A. Kishi, R.
  • Journal Title: Environment International Volume: 60 Pages: 89-96
  • DOI: 10.1016/j.envint.2013.07.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic association of aromatic hydrocarbon receptor (AHR) and cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1 (CYP1A1) polymorphisms with dioxin blood concentrations among pregnant Japanese women (2013)
  • Author(s): Kobayashi, S. Sata, F. Sasaki, S. Ban, S. Miyashita, C. Okada, E. Limpar, M. Yoshioka, E. Kajiwara, J. Todaka, T. Saijo, Y. Kishi, R.
  • Journal Title: Toxicology letters Volume: 219 Pages: 269-278
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2013.03.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ten Years of Progress in the Hokkaido Birth Cohort Study on Environment and Children's Health: Cohort Profile - Updated 2013 (2013)
  • Author(s): Kishi, R. Kobayashi, S. Ikeno, T. Araki, A. Miyashita, C. Itoh, S. Sasaki, S. Okada, E. Kobayashi, S. Kashino, I. Itoh, K. Nakajima, S. The members of the Hokkaido Study on Environment and Children's Health.
  • Journal Title: Environmental Health and Preventive Medicine Volume: 18 Pages: 429-450
  • DOI: 10.1007/s12199-013-0357-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 妊婦のダイオキシン類代謝酵素遺伝子多型と母体血中ダイオキシン類濃度との関連 (2013)
  • Author(s): 小林澄貴, 佐田文宏, 佐々木成子, 坂晋, 宮下ちひろ, 岡田恵美子, Limpar Mariko, 吉岡英治, 梶原淳睦, 戸高尊, 西條泰明, 岸玲子
  • Journal Title: 北海道医学雑誌 Volume: 88 Pages: 145
• [Journal Article] 北海道における妊婦の血中有機フッ素化合物濃度の経年変化 (2013)
  • Author(s): 岡田恵美子, 樫野いく子, 松浦英幸, 佐々木成子, 宮下ちひろ, 山本潤, 池野多美子, 伊藤陽一, 松村徹, 玉腰暁子, 岸玲子
  • Journal Title: 北海道医学雑誌 Volume: 88 Pages: 203
• [Presentation] The Association Between Prenatal Exposure to Perfluoroalkyl Substances (PFAS) and Reduced Birth Weight: Is Glomerular Filtration Rate the Underlying Cause? (2014)
  • Author(s): Verner MA., Loccisano AE., Yoon M., Wu H., McDougall R., Maisonet M., Marcus M., Kishi R., Miyashita C., Chen MH., Hsieh W., Andersen M., Clewell III H., Longnecker MP.
  • Organizer: SOT's 53rd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Phoenix Convention Center （USA）
  • Year and Date: 20140323-20140327
• [Presentation] Maternal exposure to dehp and sex hormone levels in cord blood (2013)
  • Author(s): Araki A., Mitsui T., Miyashita C., Tagawa M., Nakajima T., Sasaki S., Ikeno T., Itoh S., Okada E., Cho K., Nonomura K., Kishi R.
  • Organizer: DOHaD2013-8th World Congress on DOHaD
  • Place of Presentation: サンテック・シンガポール国際会議展示場（シンガポール）
  • Year and Date: 20131117-20131120
• [Presentation] The effects of hydroxylated PCBs in maternal serum on infant thyroid hormones (2013)
  • Author(s): Itoh S., Kajiwara J., Miyashita C., Kobayashi S., Sasaki S., Ban S., Ikeno T., Araki A., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel （スイス）
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Presentation] Prenatal Exposure to 11 Perfluorinated Compounds (PFCs) and infant weight in the Hokkaido Study on Environmental and Children's Health (2013)
  • Author(s): Kashino I., Okada E., Sasaki S., Miyashita C., Ikeno T., Araki A., Yamamoto J., Matsuura H., Matsumura T., Tamakoshi A., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel （スイス）
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Presentation] Relationship between prenatal exposure to perfluorinated compounds and allergic diseases in infants (2013)
  • Author(s): Okada E., Kashino I., Sasaki S., Miyashita C., Ikeno T., Araki A., Yamamoto J., Matsuura H., Matsumura T., Tamakoshi A., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel （スイス）
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Remarks] 環境健康科学研究教育センター 研究業績
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/research/yearly/
• [Remarks] 環境と健康ひろば
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/hiroba/