2014 Fiscal Year Research-status Report
マクロファージの活性化を制御する天然化合物のガン免疫療法への応用
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25860501
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
藤原 章雄 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (70452886)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | マクロファージ / ガン治療 / 天然化合物 / STAT3 / 骨髄由来免疫抑制細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、マクロファージ（Mac）の活性化機構には、古典的活性化経路（M1）とオルタナティブ活性化経路（M2）が存在することが知られている。このMacの活性化の違いが様々な疾患の病態形成や病態の消長と深く関連するため、Macの活性化制御が疾病の予防や治療に有効であると考えられている。腫瘍組織においては、M2Macが腫瘍血管の形成促進に関与すると共に、免疫抑制分子を産生することで腫瘍の進展に関与し、一方、M1Macは抗腫瘍免疫を活性化することで、腫瘍の進展を抑制することが知られている。ゆえに、ガンではMacをM2MacからM1Macに転換できればガンの予防や治療への応用が期待できる。
本年度はMacの活性化状態をM2からM1に制御する天然化合物であるOnionin A（ONA）およびGarlicnin C（GNC）のin vivoにおける効果を詳細に検討した。方法としては、C3H/He マウスに高肺転移株であるLM8細胞を皮下移植し、週に2回、化合物（20 mg/kg）を経口投与し3週後に評価した。その結果、化合物投与群では、有意に皮下腫瘍重量が減少し、また、腫瘍の肺転移も有意に抑制された。また、免疫組織学的解析から、化合物投与により皮下腫瘍内のpSTAT3陽性細胞数の減少が認められたことから、in vivoにおいてもSTAT3の活性化を抑制することが示唆された。さらに、化合物投与群では、皮下腫瘍のCD4ならびにCD8陽性T細胞数が増加したことから、ONAおよびGNCはMacだけではなくMac以外の免疫関連細胞にも作用することで抗腫瘍免疫を活性化していることが示唆された。そこで、最近注目されている腫瘍内浸潤細胞でT細胞抑制に働くmyeloid-derived suppressor cell (MDSC)に対する作用を評価しところ、ONAはMDSCの活性化も抑制することでT細胞の腫瘍免疫を賦活化していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の実験計画における大きな目標としては、候補化合物（Onionin A, Garlicnin C および Corosolic acid）のリンパ球やミエロイド由来免疫抑制細胞（MDSC）に対する作用を評価することであった。本年度の研究では、まず候補化合物の骨肉腫移植モデルマウスへの投与により皮下腫瘍の進展の有意な抑制が認められたことならびに、候補化合物投与群では皮下腫瘍中のCD4およびCD8陽性T細胞の増加が認められたことから候補化合物はT細胞の活性化にも関与していることを明らかにした。また、Ex vivoでの実験において候補化合物はMDSCの活性化を抑制することで、ガンにおける抗腫瘍免疫の低下を抑制していることを明らかにした。さらに、in vitroでの実験にて、候補化合物と既知抗ガン剤との併用効果を検討したところ、ヒト骨肉腫細胞株ならびにヒト脳腫瘍細胞株において候補化合物ならびに既知抗ガン剤単独では有効性が認められない条件下においても両者の併用では有効性が認められることが明らかとなった。
ゆえに、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策としては、まずは候補化合物（Onionin A, Garlicnin C および Corosolic acid）の腫瘍移植モデルマウスにおける既知抗ガン剤との併用効果を検討する。具体的には、マウス骨肉腫およびマウス卵巣癌移植モデルマウスに候補化合物（Onionin A, Garlicnin C および Corosolic acid）とシスプラチンを投与し、腫瘍の発育・転移ならびにマウスの生存率を比較する。また、腫瘍組織におけるマクロファージの活性化状態や、その他の腫瘍免疫関連細胞への影響を評価する。さらに、候補化合物であるOnionin AおよびGarlicnin Cよりも効果の強い化合物を同定する目的で、Onionin AおよびGarlicnin Cをリード化合物とした様々な誘導体（化学構造に硫黄を含む環状化合物）を作成し、それら誘導体の活性評価を行う。
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| Causes of Carryover |
消耗品節約のため次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額が生じた理由が消耗品節約によるものであるため、研究計画および研究の進捗度合いには影響はなく当初の予定通り問題なく研究は進む予定である。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Promotion of atherosclerosis by Helicobacter cinaedi infection that involves macrophage-driven proinflammatory responses.2014
Author(s)
Shahzada Khan, H. N. Ashiqur Rahman, Tatsuya Okamoto, Tetsuro Matsunaga, Yukio Fujiwara, Tomohiro Sawa, Jun Yoshitake, Katsuhiko Ono, Khandaker Ahtesham Ahmed, Md Mizanur Rahaman, Kohta Oyama, Motohiro Takeya, Tomoaki Ida, Yoshiaki Kawamura, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaikea
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 4680
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Acyclic Sulfides, Garlicnins L-1-L-4, E, and F, from Allium sativum2014
Author(s)
Toshihiro Nohara, Yukio Fujiwara, Tsuyoshi Ikeda, Koki Yamaguchi, Hideyuki Manabe, Kotaro Murakami, Masateru Ono, Daisuke Nakano, Junei Kinjo
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Journal Title
Chemical and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 62
Pages: 477-482
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Acantholactam and Pre-neo-kauluamine, Manzamine-Related Alkaloids from the Indonesian Marine Sponge Acanthostrongylophora ingens2014
Author(s)
Ahmed H. El-Desoky, Hikaru Kato, Keisuke Eguchi, Tetsuro Kawabata, Yukio Fujiwara, Fitje Losung, Remy E. P. Mangindaan, Nicole J. de Voogd, Motohiro Takeya, Hideyoshi Yokosawa, and Sachiko Tsukamoto
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Journal Title
Journal of Natural Products
Volume: 77
Pages: 1536-1540
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Acanthomanzamines A-E with New Manzamine Frameworks from the Marine Sponge Acanthostrongylophora ingens2014
Author(s)
Akane Furusato, Hikaru Kato, Tatsuo Nehira, Keisuke Eguchi, Tetsuro Kawabata, Yukio Fujiwara, Fitje Losung, Remy E. P. Mangindaan, Nicole J. de Voogd, Motohiro Takeya, Hideyoshi Yokosawa, Sachiko Tsukamoto
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Journal Title
Organic Letters
Volume: 16
Pages: 3888-3891
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Concomitant accumulation of α-synuclein and TDP-43 in a patient with corticobasal degeneration2014
Author(s)
Satoshi Yamashita, Naomi Sakashita, Taro Yamashita, Nozomu Tawara, Masayoshi Tasaki, Kensuke Kawakami, Yoshihiro Komohara, Yukio Fujiwara, Masashi Kamikawa, Takenobu Nakagawa, Teruyuki Hirano, Yasushi Maeda, Masato Hasegawa, Motohiro Takeya, Yukio Ando
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Journal Title
Journal of Neurology
Volume: 261
Pages: 2209-2217
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Isolation and Characterization of New Onionins A2 and A3 from Allium cepa, and of Onionins A1, A2, and A3 from Allium fistulosum2014
Author(s)
Toshihiro Nohara, Yukio Fujiwara, Rino Kudo, Koki Yamaguchi, Tsuyoshi Ikeda, Kotaro Murakami, Masateru Ono, Tetsuya Kajimoto, Motohiro Takeya
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Journal Title
Chemical and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 62
Pages: 1141-1145
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] CD163, a scavenger receptor for the hemoglobin-haptoglobin complex, impair the excessive inflammatory responses in murine model of endotoxin shock.2015
Author(s)
Yukio Fujiwara, Koji Ohnishi, Yoichi Saito, Daisuke Shiraishi, Hasita Horlad, Motohiro Takeya, Yoshihiro Komohara
Organizer
Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
Place of Presentation
Fairmont The Queen Elizabeth, Montreal, QC, Canada
Year and Date
2015-03-08 – 2015-03-13
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[Presentation] Antitumor Allium Sulfides.2014
Author(s)
Yukio Fujiwara, Kotaro Murakami, Tsuyoshi Ikeda, Masateru Ono, Motohiro Takeya, Toshihiro Nohara.
Organizer
The 8th JSP-CCTCNM-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
Place of Presentation
Fukuoka University, Fukuoka, Japan
Year and Date
2014-09-13 – 2014-09-13
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