マクロファージの活性化を制御する天然化合物のガン免疫療法への応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860501
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 藤原 章雄 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (70452886)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: マクロファージ / 天然化合物 / STAT3

Outline of Annual Research Achievements

近年、マクロファージ（Mφ）の活性化の違いが様々な疾患の病態形成や消長と深く関連するため、Mφの活性化制御が疾病の予防や治療に有効であると考えられている。腫瘍組織においては、オルタナティブ活性化Mφ (M2Mφ)が腫瘍血管の形成促進や抗腫瘍免疫の抑制により腫瘍の進展に関与し、一方、古典的活性化Mφ (M1Mφ)は抗腫瘍免疫を活性化することで、腫瘍の進展を抑制することが知られている。ゆえに、癌ではMφをM2MφからM1Mφに転換できれば癌の治療への応用が期待できる。我々はこれまでの研究で、STAT3の活性化を抑制することでMφの活性化状態をM2からM1に制御する天然化合物であるOnionin AおよびGarlicnin C等の候補化合物を同定し、in vivoにおける有効性も明らかにした。そこで本年度は、これら候補化合物の腫瘍移植モデルマウスにおける既知抗癌剤との併用効果を検討した。具体的には、骨肉腫および卵巣癌移植モデルマウスに候補化合物とシスプラチンを投与し、腫瘍の発育・転移ならびに生存率を比較したところ候補化合物あるいはシスプラチン単独では効果がみられない低濃度でも、両者の併用により、高濃度シスプラチン単独と同等の抗癌効果が認められた。また、本研究により候補化合物の抗癌作用には、癌細胞のSTAT3経路の活性を抑制する直接的作用と、MφのSTAT3経路の阻害によりM2Mφへの分化を抑制し癌細胞の増殖を抑える間接的作用が存在することが示唆された。つまり、候補化合物と各種抗癌剤の併用により、癌細胞増殖の重要な制御因子であるM2Mφへの分化抑制作用がさらに加わり、癌の進展に関わる微小環境を変化させる可能性が考えられた。ゆえに、Onionin Aをはじめとした候補化合物は、STAT3経路をターゲットとすることで癌細胞への直接的作用だけではなく、がん微小環境もコントロール癌根治を目指す、新規治療戦略となりうる可能性が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Faculty of Pharmacy, Tanta University(Egypt)
  • Country Name: Egypt
  • Counterpart Institution: Faculty of Pharmacy, Tanta University
• [Journal Article] Two new bicyclic sulfoxides from Welsh onion. (2016)
  • Author(s): Nohara T, Fujiwara Y, Ikeda T, Murakami K, Ono M, El-Aasr M, Nakano D, Kinjo J.
  • Journal Title: Journal of Natural Medicines Volume: 70 Pages: 260-265
  • DOI: 10.1007/s11418-015-0947-z.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Two new prenylflavonoids from Epimedii Herba and their inhibitory effects on advanced glycation end-products. (2016)
  • Author(s): Nakashima K, Miyashita H, Yoshimitsu H, Fujiwara Y, Nagai R, Ikeda T.
  • Journal Title: Journal of Natural Medicines Volume: 70 Pages: 290-295
  • DOI: 10.1007/s11418-015-0962-0.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Non-invasive measurement of skin autofluorescence to evaluate diabetic complications. (2016)
  • Author(s): Yamanaka M, Matsumura T, Ohno R, Fujiwara Y, Shinagawa M, Sugawa H, Hatano K, Shirakawa J, Kinoshita H, Ito K, Sakata N, Araki E, Nagai R.
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 58 Pages: 135-140
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-132.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibitors for cholesterol ester accumulation in macrophages from Chinese cabbage. (2015)
  • Author(s): Takamoto H, Eguchi K, Kawabata T, Fujiwara Y, Takeya M, Tsukamoto S.
  • Journal Title: Bioscience, Biotechnology Biochemistry Volume: 79 Pages: 1315-1319
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1023247
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pleiotropic Effects of Levofloxacin, Fluoroquinolone Antibiotics, against Influenza Virus-Induced Lung Injury. (2015)
  • Author(s): Enoki Y, Ishima Y, Tanaka R, Sato K, Kimachi K, Shirai T, Watanabe H, Chuang VT, Fujiwara Y, Takeya M, Otagiri M, Maruyama T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0130248
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130248.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic Significance of CD169+ Lymph Node Sinus Macrophages in Patients with Malignant Melanoma. (2015)
  • Author(s): Saito Y, Ohnishi K, Miyashita A, Nakahara S, Fujiwara Y, Horlad H, Motoshima T, Fukushima S, Jinnin M, Ihn H, Takeya M, Komohara Y.
  • Journal Title: Cancer Immunology Research Volume: 3 Pages: 1356-1363
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0180
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bastadins, brominated-tyrosine derivatives, suppress accumulation of cholesterol ester in macrophages. (2015)
  • Author(s): Eguchi K, Kato H, Fujiwara Y, Losung F, Mangindaan RE, de Voogd NJ, Takeya M, Tsukamoto S.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 25 Pages: 5389-5392
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.024.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Saponins, Esculeosides B-1 and B-2, in Tomato Juice and Sapogenol, Esculeogenin B1. (2015)
  • Author(s): Nohara T, Fujiwara Y, Zhou JR, Urata J, Ikeda T, Murakami K, El-Aasr M, Ono M.
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 63 Pages: 848-850
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-00449.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Soyasapogenols contained in soybeans suppress tumour progression by regulating macrophage differentiation into the protumoural phenotype. (2015)
  • Author(s): Fujiwara Y, Shiraishi D, Yoshitomi M, Ikeda T, Mizuta H, Takeya M, Komohara Y.
  • Journal Title: Journal of Functional Foods Volume: 19 Pages: 594-605
  • DOI: 10.1016/j.jff.2015.09.055
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 硫黄含有化合物 ONA の腫瘍関連マクロファージの活性化制御を介した抗腫瘍効果の検討 (2016)
  • Author(s): 藤原章雄、中尾純子、野原稔弘、池田剛、片渕秀隆、竹屋元裕、菰原義弘
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜、パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] Onionin A, a new sulfur-containing compound isolated from onion, impairs tumor development and lung metastasis by regulating macrophage activation (2015)
  • Author(s): Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Hasita Horlad, Toshihiro Nohara, Motohiro Takeya
  • Organizer: THE INTERNATIONAL CHEMICAL CONGRESS OF PACIFIC BASIN SOCIETIES 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] STAT3 経路の活性化を抑制するタマネギ成分ONA の抗腫瘍効果の検討 (2015)
  • Author(s): 藤原章雄、中尾純子、菰原義弘、野原稔弘、池田剛、片渕秀隆、竹屋元裕
  • Organizer: 第6回 食品薬学シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山、岡山大学創立五十周年記念館
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [Presentation] Expression of CD163 in macrophages is related to tumorigenesis in murine sarcoma model (2015)
  • Author(s): Yukio Fujiwara, Daisuke Shiraishi, Yoichi Saito, Motohiro Takeya, Yoshihiro Komohara
  • Organizer: 第74回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Regulation of macrophage activation by natural compounds and unnatural compounds (2015)
  • Author(s): Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Yuta Nakanishi, Yoshitaka Nakanishi, Motohiro Takeya
  • Organizer: Japan-the Netherlands Symposium on Soft-Tribiolgy
  • Place of Presentation: 熊本、熊本大学
  • Year and Date: 2015-09-10 – 2015-09-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マクロファージスカベンジャー受容体であるCD163の腫瘍増殖における機能性 (2015)
  • Author(s): 藤原章雄、白石大偉輔、Horlad Hasita、菰原義弘、水田博志、竹屋元裕
  • Organizer: 第55回 日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 岡山、岡山コンペンションセンター
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [Presentation] 腫瘍の進展におけるマクロファージヘモグロビンスカベンジャー受容体(CD163)の機能解析 (2015)
  • Author(s): 藤原章雄、白石大偉輔、Horlad Hasita、菰原義弘、水田博志、竹屋元裕.
  • Organizer: 第104回 日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Book] 別冊Bio Clinica 慢性炎症と疾患 (2016)
  • Author(s): 藤原章雄、菰原義弘、大西紘二、竹屋元裕
  • Total Pages: 172
  • Publisher: 北隆館
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部細胞病理学分野ホームページ
  • URL: http://www.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/patho2/patho2.html