2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25860534
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
重川 稔 大阪大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00625436)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 膵癌 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、膵特異的に変異型krasG12D遺伝子を導入した遺伝子改変マウス（KrasG12D）を用いて検討を行った。このマウスは膵前癌病変PanINsを経て浸潤性膵管癌を形成する。免疫染色にてBcl-xLの発現を検討すると、癌部だけでなく、PanINsでも正常膵と比して上昇を認めた。Kras変異のあるPANC-1細胞ではKrasをノックダウンするとBcl-xL発現低下を認めたが、Kras野生型のBxPC3細胞では発現低下を認めなかった。PANC-1細胞ではKrasノックダウンに伴いERKのリン酸化が低下しており、MEK阻害薬・ERK阻害薬の投与に伴いBcl-xLの発現が低下した。またKrasG12DでのERKのリン酸化はコントロールと比して増加していた。これらの結果から、Kras変異がRaf-MEK-ERK経路を介してBcl-xL発現を上昇させる可能性が示唆された。Bcl-xLの膵腫瘍進展に与える影響を検討するため、KrasG12DとBcl-xL transgenic(Tg)マウスを交配し、Bcl-xL強制発現KrasG12Dマウス(KrasG12D Bcl-xL-Tg)を作成した。KrasG12Dは生後4ケ月で膵組織の80％以上が正常であり、一部にPanINsを認めるも多くがlow-grade(PanIN 1A-1B)であった。一方、KrasG12D Bcl-xL-Tgは生後4ケ月で全てのマウスに腺管癌を認め、組織全体の62％と占めた。またKrasG12D Bcl-xL-Tgは1年以内に全マウスが死亡し、KrasG12Dと比べて有意に予後不良であった。これらの結果より、Bcl-xLの発現上昇はKras変異による膵発癌を促進すると考えられた。Kras変異はPanINs早期より認められるため、PanINsに対するBcl-xL抑制が膵発癌抑制治療につながる可能性が示唆された。
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