制御性糖鎖による新しい炎症性腸疾患の病態解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860535
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 新崎 信一郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60546860)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 制御性糖鎖 / 炎症性腸疾患 / 腸管免疫 / 糖鎖

Outline of Annual Research Achievements

我々は、炎症性腸疾患患者の血清免疫グロブリンIgGに結合する糖鎖において、健常者に比してガラクトースが著明に減少すること(Am J Gastroenterol 2008)、また、ガラクトース転移酵素欠損マウスにおける検討により、細胞表面の糖鎖変異に伴う ポリラクトサミン鎖を介したB細胞とマクロファージの直接的な相互作用の結果、マクロファージのIL-10 産生 が増加することが、腸炎の軽減に寄与することを見いだした(Gastroenterology. 2012)。この研究成果を発展させ、ガレクチン‐ポリラクトサミン系をはじめとした、細胞表面に発現し抗炎症に働く と考えられる「制御性糖鎖」に着目し、腸管炎症に及ぼす影響を詳細に検討することで、制御性糖鎖による炎症 性腸疾患の新しい病態解明を目指す。また、炎症性腸疾患患者の免疫担当細胞の糖鎖構造や、糖鎖変化に影響を及ぼす臨床的背景因子を明らかにすることで、糖鎖に着目した炎症性腸疾患治療の可能性を追求する。Beta-1,4-ガラクトース転移酵素-I (B4galt1)欠損マウスにおける腸炎の軽減には、B細胞やマクロファ ージにおけるポリラクトサミン鎖の発現が増加し、ガレクチン-1の架橋による相互作用が寄与していた。この成果をもとに、制御性T細胞/B細胞 、M2マクロファージ等、腸管免疫に保護的に働くと考えられる免疫担当細胞に着目し、糖鎖改変モデルマウスの 制御性免疫担当細胞に多く発現する糖鎖構造および糖鎖合成に関わる糖鎖関連タンパク質を解析している。また、B4galt1の他にも、腸炎に関わる糖転移酵素として、α1,6-フコース転移酵素 (Fut8)やN-アセチルグルコサミン転移酵素 V(GnT-V)等にも着目し同様の検討を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫担当細胞における、制御性糖鎖に結合するタンパク質のリガンド同定を継続しておこなっており、現在網羅的な解析に向けた準備を進めている。しかしながら、レクチンと糖タンパク質に対する結合能は、抗原抗体反応に比べて非常に弱く、親和性も低いことから、解析結果の評価および標的タンパク質の絞込みにはかなり難渋することが予想される。一方、糖転移酵素であるFut8やGnT-Vの機能解析については順調に推移しており、論文化を目指して現在準備中である。

Strategy for Future Research Activity

前年に引き続き、糖鎖改変モデルマウスにおける免疫担当細胞の機能解析を行い、腸管炎症制御に関わる因子について検討を継続する。制御性糖鎖として最も治療効果の高いターゲットとなりうる系を検討する。また、 炎症性腸疾患における制御性糖鎖と臨床経過との関連については、患者検体における制御性糖鎖の標的物質の発現を検討するとともに、患者の免疫担当細胞を制御性糖鎖に対するリガンドで刺激し、サイ トカイン産生能や増殖能等を検討する。得られたデータは、臨床背景や経過との関連との比較検討を行い、制御性糖鎖と疾患との関連につき詳細に解析する。

Research Products

• [Journal Article] Clinico-Pathological Significance of Leucine-Rich Alpha-2-Glycoprotein-1 in Sera of Patients with Pancreatic Cancer (2015)
  • Author(s): Furukawa K, Kawamoto K, Eguchi H, Tanemura M, Tomimaru Y, Akita H, Hama N, Wada H, Kobayashi S, Nonaka Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Kumada T, Satomura S, Ito T, Serada S, Naka T, Mori M, Doki Y,Miyoshi E, Nagano H.
  • Journal Title: Pancreas. Volume: 44(1) Pages: 93-98
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Esophageal adenocarcinoma with white opaque substance observed by magnifying endoscopy with narrow band imaging. (2015)
  • Author(s): Yoshii S, Kato M, Honma K, Fujinaga T, Tsujii Y, Maekawa A, Inoue T, Hayashi Y, Akasaka T, Shinzaki S, Nishida T, Iijima H, Tsujii M, Morii E, Takehara T.
  • Journal Title: Dig Endosc. Volume: 27(3) Pages: 392-6
  • DOI: 10.1111/den.12331.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum fucosylated haptoglobin in chronic liver diseases as a potential biomarker of hepatocellular carcinoma development. (2015)
  • Author(s): Asazawa H, Kamada Y, Takeda Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Kim Y, Nezu R, Kuzushita N, Mita E, Kato M, Miyoshi E.
  • Journal Title: Clin Chem Lab Med. Volume: 53(1) Pages: 95-102
  • DOI: 10.1515/cclm-2014-0427.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-FU resistance abrogates the amplified cytotoxic effects induced by inhibiting checkpoint kinase 1 in p53-mutated colon cancer cells. (2015)
  • Author(s): Akasaka T, Tsujii M, Kondo J, Hayashi Y, Ying J, Lu Y, Kato M, Yamada T, Yamamoto S, Inoue T, Tsujii Y, Maekawa A, Fujinaga T, Shiraishi E, Hiyama S, Inoue T, Shinzaki S, Watabe K, Nishida T, Iijima H, Takehara T.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 46(1) Pages: 63-70
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2693.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A-induced hepatitis in mice. (2015)
  • Author(s): Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
  • Journal Title: Mol Med Rep. Volume: 11(5) Pages: 3573-84
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3168.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Twin studies on the effect of genetic factors on serum agalactosyl immunoglobulin G levels. (2014)
  • Author(s): Azuma K, Shinzaki S, Asazawa H, Kuroki E, Kawamoto S, Kamada Y, Hayakawa K, Miyoshi E.
  • Journal Title: Biomed Rep. Volume: 2(2) Pages: 213-216
  • DOI: 10.3892/br.2014.216
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Esophageal early basaloid squamous carcinoma with unusual narrowband imaging magnified endoscopy findings. (2014)
  • Author(s): Kai Y, Kato M, Hayashi Y, Akasaka T, Shinzaki S, Nishida T, Tsujii M, Morii E, Takehara T.
  • Journal Title: World J Gastroenterol. Volume: 20(35) Pages: 12673-7
  • DOI: doi: 10.3748/wjg.v20.i35.12673.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Agalactosyl IgG predicts therapeutic effect of anti-TNF agents in patients with Crohn’s disease (2015)
  • Author(s): Manabu Araki, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Toshio Yamaguchi, Shoichiro Kawai, Satoshi Hiyama, Takahiro Inoue, Yoshito Hayashi, Kenji Watabe, Masahiko Tsujii, and Tetsuo Takehara
  • Organizer: 10th congress of European Crohn's and Colitis Organisation
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2015-02-18 – 2015-02-21
• [Presentation] フコシル化の低下は炎症性腸疾患における免疫抑制シグナルを増強する (2014)
  • Author(s): 若松 可奈, 藤井 宏修, 新崎 信一郎, 飯島 英樹, 岩本 ちづる, 片岡 直也, 鎌田 佳宏, 竹原 徹郎, 三善 英知
  • Organizer: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [Presentation] Importance of early endoscopic surveillance for postoperative Crohn’s disease patients (2014)
  • Author(s): Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Satoshi Hiyama, Junichi Nishimura, Tsunekazu Mizushima, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara
  • Organizer: Japan Digestive Disease Week 2014
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [Presentation] 炎症性腸疾患バイオマーカーとしてのLeucine-rich alpha-2 glycoprotein (LRG)の可能性 (2014)
  • Author(s): 新崎信一郎、飯島英樹、松岡克善、武下達矢、世良田聡、辻井正彦、金井隆典、竹原徹郎、仲哲治
  • Organizer: 第51回日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] N-Acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) exacerbates murine experimental colitis with macrophage dysfunction and enhances colitis-associated tumorigenesis (2014)
  • Author(s): Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Hironobu Fujii, Shoichiro Kawai, Manabu Araki, Satoshi Hiyama, Yoshito Hayashi, Kenji Watabe, Masahiko Tsujii, Eiji Miyoshi, and Tetsuo Takehara
  • Organizer: The 2nd annual meeting of Asian Organization of Crohn's and Colitis
  • Place of Presentation: Seoul, South Korea
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21