飽和脂肪酸の肝内でのlipotoxcityとNASH病態への関与

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860551
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 小川 祐二 横浜市立大学, 附属病院, 指導診療医 (20644959)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: NAFLD / NASH / 飽和脂肪酸 / lipotoxicity

Outline of Annual Research Achievements

飽和脂肪酸は、全身における慢性炎症誘発や糖尿病悪化などのlipotoxicity（脂肪毒性）を引き起こす。In vitroで肝細胞のアポトーシスを引き起こす飽和脂肪酸は、非アルコール性脂肪肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD）に関与するとされる。今回我々は、マウスを用いたin vivo実験で、飽和脂肪酸であるパルミチン酸が引き起こす肝臓におけるlipotoxicityについて検討を行った。脂肪酸が作用する経路に関しては、自然免疫を惹起するパターン認識受容体の一つであるTLR4経路に着目した。C57BL/6Jマウスの右頸静脈よりカテーテルを挿入して乳化パルミチン酸を投与した。開始時にボーラス投与し、その後は少量持続投与として各種分子生物学的項目を解析した。
パルミチン酸投与群の血清ALTは対照群と比較して有意に上昇した。肝臓mRNA解析では、TNFα、IL-6、好中球遊走因子cxcl2、単球遊走因子ccl2が有意に上昇した。病理学的検討においては好中球エラスターゼ抗体、F4/80抗体、αSMA抗体陽性細胞数は有意に上昇した。初代培養肝細胞へのパルミチン酸投与ではcxcl2 mRNA発現上昇が認められた。TLR4 KOマウスでの検討は、野生型に比較してケモカインmRNA発現が低下した。長期投与では肝臓線維化を認めた。
In vivoでの肝臓におけるlipotoxicityを検討した報告がない中で、我々は単一の飽和脂肪酸が引き起こす肝臓への影響を評価できるマウスモデルを確立した。パルミチン酸は炎症細胞浸潤を引き起こし、さらには肝臓線維化を呈することを発見した。脂肪酸に対する治療がNASH治療に重要であることを示すことができた。さらなる分子メカニズムを解明することで、NASHの新規治療方法開発に有用である可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Simple scoring system for predicting cirrhosis in nonalcoholic fatty liver disease. (2014)
  • Author(s): Kessoku T, Ogawa Y, Yoneda M, Imajo K, Sumida Y, Eguchi Y, Fujii H, Hyogo H, Ono M, Suzuki Y, Kawaguchi T, Chayama K, Tanaka S, Fujimoto K, Anzai K, Saibara T, Sata M, Itoh Y, Nakajima A, Jsg-Nafld
  • Journal Title: World J Gastroenterol. Volume: 20 Pages: 10108-10114
  • DOI: doi: 10.3748/wjg.v20.i29.10108.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LDL-Migration Index (LDL-MI), an Indicator of Small Dense Low-Density Lipoprotein (sdLDL), Is Higher in Non-Alcoholic Steatohepatitis than in Non-Alcoholic Fatty Liver: A Multicenter Cross-Sectional Study. (2014)
  • Author(s): Imajo K, Hyogo H, Yoneda M, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Ogawa Y, Taguri M, Mawatari H, Nozaki Y, Fujita K, Kirikoshi H, Saito S, Sumida Y, Ono M, Wada K, Nakajima A, Eguchi Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9 Pages: e115403
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0115403. eCollection 2014.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oral choline tolerance test as a novel noninvasive method for predicting nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • Author(s): Imajo K, Yoneda M, Fujita K, Kessoku T, Tomeno W, Ogawa Y, Shinohara Y, Sekino Y, Mawatari H, Nozaki Y, Kirikoshi H, Taguri M, Toshima G, Takahashi J, Saito S, Wada K, Nakajima A.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 49 Pages: 295-304
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-013-0776-3. Epub 2013 Mar 16.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microbiota and nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • Author(s): 3.Imajo K, Yoneda M, Ogawa Y, Wada K, Nakajima A.
  • Journal Title: Semin Immunopathol. Volume: 36 Pages: 115-132
  • DOI: doi: 10.1007/s00281-013-0404-6. Epub 2013 Dec 14.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Update: epidemiology and pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease. (2014)
  • Author(s): Ogawa Y, Imajo K, Yoneda M, Nakajima A.
  • Journal Title: Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. Volume: 111 Pages: 14-24
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Lipotoxicity in liver induced by palmitate in vivo. 22nd United European Gastroenterology Week Free Paper Session Liver steatosis (2014)
  • Author(s): Ogawa Y, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Imajo K, Mawatari H, Saito S, Nakajima A
  • Organizer: 22nd United European Gastroenterology Week
  • Place of Presentation: Vienna（Austria）
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-28
• [Presentation] パルミチン酸単独投与による肝臓への炎症細胞浸潤についての検討 (2014)
  • Author(s): 小川祐二, 今城健人, 中島淳
  • Organizer: 2014年度日本消化器関連学会週間（JDDW 2014）
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [Presentation] パルミチン酸単独投与による肝臓への炎症細胞浸潤と線維化についての検討 (2014)
  • Author(s): 小川祐二, 本多靖, 結束貴臣, 留野渉, 今城健人, 馬渡弘典, 斉藤聡, 中島淳
  • Organizer: 第131回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学福浦キャンパス（神奈川県）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] パルミチン酸単独投与が引き起こす肝臓における自然免疫応答の検討 (2014)
  • Author(s): 小川祐二, 本多靖, 結束貴臣, 留野渉, 今城健人, 馬渡弘典, 斉藤聡, 中島淳
  • Organizer: 第51回日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都大学医学部芝蘭会館（京都府）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] パルミチン酸単独投与による肝臓における自然免疫応答についての検討 (2014)
  • Author(s): 小川祐二, 今城健人, 中島淳
  • Organizer: 第50回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ（東京都）
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [Presentation] Analysis of lipotoxicity in liver induced by palmitate in vivo. (2014)
  • Author(s): Ogawa Y, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Imajo K, Mawatari H, Yoneda M, Kirikoshi H, Maeda S, Saito S, Wada K, Nakajima A
  • Organizer: ADDW 2014
  • Place of Presentation: Chicago（the United States of America）
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-06