原発性胆汁性肝硬変の発症・病態形成における新規疾患感受性遺伝子の役割

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860576
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (70450955)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性肝硬変

Research Abstract

原発性胆汁性肝硬変(PBC)の新規感受性遺伝子TNFSF15からコードされるタンパクTL1Aが、PBCの血中において健常人コントロールと比較し有意に増加していた。PBC肝局所におけるTL1A 遺伝子発現は、血中TL1Aと同様に非疾患コントロールと比較し増加していた。PBC進行群患者の肝局所におけるTL1A遺伝子発現はPBC非進行群患者よりも高い傾向を示した。肝局所のTL1A陽性細胞は、血管、クッパー細胞、胆管細胞、浸潤リンパ球であり、PBC患者ではこれらのTL1A陽性細胞数が非疾患コントロールと比較し増加していた。これらの結果からTL1Aは、PBCの病態形成に関与するだけでなくPBC活動性や病期のマーカーとなる可能性が示唆された。また、PBC非進行群患者の血中TL1AはPBC治療薬であるウルソデオキシコール酸(UDCA)により有意に減少するのに対し、PBC進行群患者では血中TL1Aの有意な減少は認められなかったことから、TL1AはUDCA治療抵抗性患者であるPBC進行群に対する新たな治療標的となる可能性が示唆された。
培養胆管細胞（HIBEC）はTL1Aを恒常的に発現し、2本鎖RNAであるpolyI:C刺激により可溶型TL1A産生の増加を認めた。HIBECにおけるpolyI:C誘導性TL1A産生は、ADAM阻害剤であるTAPI-1により顕著に抑制されたことから、膜型タンパク切断による可溶型タンパク分泌機構であるEctodomain sheddingを介し誘導されていると考えられた。これらの結果は、胆管細胞から産生されるTL1AがPBC肝局所におけるTL1A発現増加やPBC病態形成に関与する可能性を示唆する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PBC患者の血中・肝局所におけるTL1Aの解析成果を論文(Liver International 2014)にて報告することが出来た。

Strategy for Future Research Activity

PBC肝局所におけるTL1Aの役割を明らかにするために、引き続きPBC患者検体や培養胆管細胞を用いて解析する予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究試薬のキャンペーンを有効活用し、今年度使用額を抑制することが出来た。
研究試薬の購入・書籍の購入に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis (2014)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Kenichi Harada, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Shinji Shimoda, Hitomi Nakamura, Shinya Nagaoka, Seigo Abiru, Kiyoshi Migita, Hiromi Ishibashi, Yasuni Nakanuma, Nao Nishida, Minae Kawashima, Katsushi Tokunaga, Hiroshi Yatsuhashi and Minoru Nakamura
  • Journal Title: Liver International Volume: 34 Pages: 679-688
  • DOI: 10.1111/liv.12296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Role of TL1A and DR3 in Autoimmune and Inflammatory Diseases (2013)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba and Minoru Nakamura
  • Journal Title: Mediators of Inflammation Volume: 2013 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1155/2013/258164
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト胆管上皮細胞における TL1A 産生機構の解析 (2013)
  • Author(s): 相葉佳洋、小森敦正, 伊東正博, 右田清志, 八橋 弘, 中村 稔.
  • Organizer: 第41回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関
  • Year and Date: 20131127-20131129
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変患者におけるTLIAの役割
  • Author(s): 相葉佳洋、原田憲一, 小森敦正, 伊東正博, 阿比留正剛, 長岡進矢, 石橋大海, 中沼安二, 八橋 弘, 中村 稔.
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル
• [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変の肝局所におけるTL1A産生機構の解明
  • Author(s): 相葉佳洋、原田憲一, 小森敦正, 阿比留正剛, 長岡進矢, 右田清志, 伊東正博, 中沼安二, 八橋 弘, 中村 稔.
  • Organizer: 第50回日本消化器免疫学会総会
  • Place of Presentation: ホテルグランドヒル市ヶ谷
• [Presentation] The mechanism of TL1A production in human biliary epithelial cells
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Komori A, Ito M, Migita K, Yatsuhashi H, Nakamura M.
  • Organizer: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology, 2013
  • Place of Presentation: 幕張メッセ
• [Presentation] Systemic and local expression of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Kenichi Harada, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Shinji Shimoda, Shinya Nagaoka, Seigo Abiru, Kiyoshi Migita, Hiromi Ishibashi, Yasuni Nakanuma, Nao Nishida, Minae Kawashima, Katsushi Tokunaga, Hiroshi Yatsuhashi, Minoru Nakamura
  • Organizer: The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) the Liver Meeting Washington
  • Place of Presentation: Washington Convention Center