PDE3Aが持つ多面的な心保護作用の探索と心不全治療への応用

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860613
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 及川 雅啓 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30457775)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 心筋線維化 / 心筋肥大 / Phosphodiesterase / TGF-β / 虚血再灌流障害

Research Abstract

心臓特異的Phosphodiesterase3A (PDE3A)過剰発現マウスに対して、虚血再灌流傷害モデルを作成し、PDE3Aが抗アポトーシス作用により心筋梗塞領域を縮小させることを見出した。また、単離心筋細胞における低酸素/再酸素化モデルにおいてもPDE3Aが心筋細胞保護効果を持つことを示し、Journal of Molecular and Cellular Cardiology誌に掲載を行った。また、他の心不全モデルで検討を行うため、アンジオテンシンIIの持続皮下投与モデルの作成を行った。アンジオテンシンII投与により、野生型マウスにおいては、心筋肥大、心筋組織線維化の進行が認められたが、PDE3A過剰発現マウスにおいては、心筋肥大、線維化がそれぞれ抑制されていた。その分子機序を探求したところ、心筋肥大、線維化の両方に関わるとされるTransforming Growth Factor-β (TGF-β)の発現が、PDE3Aマウスでは抑制されており、アンジオテンシンII負荷により、野生型マウスではTGF-βの発現が亢進したが、PDE3Aマウスではその亢進が認められなかった。PDE3AとTGF-βの関連については、これまで報告はなく、上記の結果をInternational Heart Journal誌に掲載を行った。今後PDE3AがTGF-βを抑制する機序について、検討を進めて行く予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の目的通りに虚血再灌流障害、アンジオテンシン負荷心不全モデルを作成し、PDE3Aが心保護効果を持つ事を示すことができ、論文掲載を行う事が出来た。また、現在心筋梗塞モデル等においても心保護効果を検討中である。アンジオテンシン負荷に対する単離心筋細胞での検討は2014年度に施行していく予定である。

Strategy for Future Research Activity

心筋梗塞モデルなど他の心不全モデルにおいてもPDE3Aの心保護効果を検討していく。また、TGF-βは線維芽細胞からも分泌されているため、単離心筋細胞を作成することで心筋特異的な反応か、線維芽細胞からのTGF-βのパラクリン作用をPDE3Aが抑制しているのかどうか検討を加えて行く。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

実験スケジュールの都合上、平成２５年度に実施することが困難となった実験があり、その実験内容は平成２６年度に行う予定としたため。
平成２６年度前半に繰り越しを行った実験を行い、当初の予定を遂行する計画です。

Research Products

• [Journal Article] Phosphodiesterase 3A1 protects the heart against angiotensin II-induced cardiac remodeling through regulation of transforming growth factor-β expression (2014)
  • Author(s): Shoji Iwaya, Masayoshi Oikawa, Chen Yan, Yasuchika Takeishi
  • Journal Title: International Heart Journal Volume: 55 Pages: 165-168
  • DOI: 10.1536/ihj.13-268
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardiovascular function and prognosis of patients with heart failure coexistent with chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • Author(s): Yoshihisa A, Takiguchi M, Shimizu T, Nakamura Y, Yamauchi H, Iwaya S, Owada T, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Journal Title: Journal of Cardiology Volume: in press Pages: 未定
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.02.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclic nucleotide phosphodiesterase 3A1 protects the heart against ischemia-reperfusion injury (2013)
  • Author(s): Oikawa M, Wu M, Lim S, Knight W, Miller C, Cai Y, Lu Y, Blaxall B, Takeishi Y, Abe J, Yan C
  • Journal Title: Journal of Molecular and Cellular Cardiology Volume: 64 Pages: 11-19
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.08.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Soluble amyloid precursor protein 770 is a novel biomarker candidate for acute coronary syndrome (2013)
  • Author(s): Kitazume S, Yoshihisa A, Yamaki T, Oikawa M, Tachida Y, Ogawa K, Imamaki R, Takeishi Y, Yamamoto N, Taniguchi N
  • Journal Title: Proteomics Clinical Applications Volume: 7 Pages: 657-663
  • DOI: 10.1002/prca.201200135
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 心膜下脂肪厚は冠動脈病変と関連する -心エコー法と心臓CTによる比較検討-
  • Author(s): 及川雅啓, 小林 淳, 大和田卓史, 山内宏之, 三阪智史, 竹石恭知
  • Organizer: 第24回 日本心エコー図学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 心膜下脂肪厚は冠動脈病変と関連する -心エコー法と心臓CTによる比較検討-
  • Author(s): 大和田卓史, 及川雅啓, 山内宏之, 待井宏文, 三阪智史, 八巻尚洋, 杉本浩一, 国井浩行, 中里和彦, 鈴木 均, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 第156回 日本循環器学会東北地方会
  • Place of Presentation: 盛岡市
• [Presentation] MDCTが極めて有用であったunroofed coronary sinusの症例
  • Author(s): 神雄一郎, 杉本浩一, 坂本信雄, 鈴木 聡, 佐藤彰彦, 及川雅啓, 鈴木史雄, 鈴木 均, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 第156回 日本循環器学会東北地方会
  • Place of Presentation: 盛岡市
• [Presentation] Solubule smyloid precrsor protein 770 is secreted in a O-glycosylated form from inflamed endothelial cells
  • Author(s): Kitazume S, Yoshihisa A, Yamaki T, Oikawa M, Tachida Y, Ogawa K, Imamaki R, Hagiwara Y, Kinoshita N, Takeishi Y, Iwata N, Saido T, Yamamoto N, Taniguchi N
  • Organizer: 22nd International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: Dalian, China
• [Presentation] Phosphodiesterase 3A1 protects the heart against angiotensin II-induced cardiac remodeling via regulating interaction between β-adrenergic and angiotensin II pathways
  • Author(s): Oikawa M, Iwaya S, Yan C, Takeishi Y
  • Organizer: The 30th Annual Meeting of the International Society for Heart Research (ISHR) Japanese Section
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Possible multiple organ damages in patients with peripheral arterial disease
  • Author(s): Nakamura Y, Kunii H, Masuda A, Mizukami H, Oikawa M, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第22回 日本心血管インターベンション治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸市
• [Presentation] 部分上行大動脈置換術７年後に急性上行大動脈解離を合併し、左冠動脈主幹部閉塞による急性心筋梗塞を生じた一例
  • Author(s): 國分知樹, 國井浩行, 中村裕一, 水上浩行, 及川雅啓, 坂本信雄, 八巻尚洋, 中里和彦, 鈴木 均, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 第34回 日本心血管インターベンション治療学会東北地方会
  • Place of Presentation: 秋田市
• [Presentation] 心膜下脂肪厚は冠動脈病変と関連する -心エコー法と心臓CTによる比較検討-
  • Author(s): 及川雅啓, 小林 淳, 大和田卓史, 山内宏之, 宮田真希子, 三阪智史, 待井宏文, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 第61回 日本心臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市
• [Presentation] 感染性心内膜炎患者における術後抗生剤投与と炎症マーカーの関連性の検討
  • Author(s): 小林 淳, 及川雅啓, 中里和彦, 鈴木 均, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 第61回 日本心臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本市
• [Presentation] Successful percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction due to compression of left main trunk by a false lumen of acute ascending-aortic dissection seven years after partial ascending-aorta replacement and aortic valve replacement
  • Author(s): Kunii H, Kokubun T, Nakamura Y, Mizukami H, Oikawa M, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) 2013
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
• [Presentation] Liver dysfunction assessed by model of end-stage liver disease excluding INR (MELD-XI) scoring system predicts adverse prognosis in heart failure
  • Author(s): Shimizu T, Yoshihisa A, Takiguchi M, Yamauchi H, Owada T, Iwaya S, Miyata M, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2013
  • Place of Presentation: Dallas, Texas, USA
• [Presentation] Cardiac function in heart failure patients with chronic obstructive pulmonary diseases（COPD を合併した心不全患者における心機能に関する検討）
  • Author(s): Abe S, Yoshihisa A, Yamauchi H, Owada T, Miyata M, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Takeishi Y
  • Organizer: 第17回 日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: さいたま市
• [Presentation] Cardiac function in heart failure patients with periodic leg movements
  • Author(s): Takiguchi M, Yoshihisa A, Shimizu T, Yamauchi H, Miyata M, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Takeishi Y
  • Organizer: 第17回 日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: さいたま市
• [Presentation] 肝機能障害は心不全の独立した予後不良因子である-MELD-XIスコアによる検討
  • Author(s): 阿部諭史, 義久精臣, 滝口 舞, 清水竹史, 山内宏之, 大和田卓史, 岩谷章司, 宮田真希子, 佐藤崇匡, 鈴木 聡, 及川雅啓, 小林 淳, 八巻尚洋, 杉本浩一, 国井浩行, 中里和彦, 鈴木 均, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 第157回 日本循環器学会東北地方会
  • Place of Presentation: 仙台市
• [Presentation] アドリアマイシン心筋障害の改善に伴い肺体血流比が変化した心房中隔欠損症の一例
  • Author(s): 滝口 舞, 及川雅啓, 清水竹史, 鈴木 聡, 八巻尚洋, 国井浩行, 杉本浩一, 中里和彦, 鈴木 均, 斎藤修一, 竹石恭知
  • Organizer: 157回 日本循環器学会東北地方会
  • Place of Presentation: 仙台市
• [Presentation] 繰り返す血栓閉塞病変に対してアルガトロバン投与が有効であった一例
  • Author(s): 八巻尚洋, 神雄一朗, 國分知樹, 鈴木 聡, 及川雅啓, 坂本信雄, 杉本浩一, 國井浩行, 中里和彦, 竹石恭知
  • Organizer: 第35回 日本心血管インターベンション治療学会東北地方会
  • Place of Presentation: 郡山市
• [Presentation] Epicardial adipose tissue reflects the presence of coronary artery disease: comparison with abdominal visceral adipose tissue
  • Author(s): Oikawa M, Owada T, Yamauchi H, Misaka T, Takeishi Y
  • Organizer: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Sleep-disordered breathing exacerbates ongoing myocardial damage in patients with heart failure
  • Author(s): Takiguchi M, Yoshihisa A, Shimizu T, Yamauchi H, Owada T, Iwaya S, Nakamura Y, Miyata M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Model of end-stage liver disease excluding INR (MELD-XI) scoring system for liver function predicts adverse prognosis in heart failure
  • Author(s): Abe S, Yoshihisa A, Takiguchi M, Shimizu T, Yamauchi H, Owada T, Iwaya S, Miyata M, Satoh T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Cardio-vascular function in heart failure patients with periodic leg movements
  • Author(s): Takiguchi M, Yoshihisa A, Shimizu T, Yamauchi H, Owada T, Iwaya S, Nakamura Y, Miyata M, Abe S, Satoh T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Cardiovascular function and prognosis of patients with heart failure coexistent with chronic obstructive pulmonary disease
  • Author(s): Yoshihisa A, Takiguchi M, Shimizu T, Nakamura Y, Yamauchi H, Owada T, Iwaya S, Miyata M, Abe S, Satoh T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京