多臓器連関から捉えた治療抵抗性高血圧の分子生物学的機序の解明及び新規治療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860618
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 荒井 隆秀 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (非常勤) (00383894)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 分子生物学的研究

Outline of Annual Research Achievements

本研究においては、腎動脈交感神経除神経療法で血圧が低下するメカニズムを解明するとともに、この治療法を更に発展させた新たな治療法の開発を目的としている。
腎交感神経除神経療法により、血圧が低下するメカニズムとして、腎臓局所の影響よりも脳からの交感神経を介した回路の影響に注目して解析している。我々は腎臓に分布する交感神経の中枢が脳視床下部傍室核の一部にあることを逆行性トレーサーを用いた研究により確認した。その後、高血圧ラットとコントロールラットでこの部位の遺伝子の発現の差を解析した。その結果Ccl2およびCxcl1といったケモカインの発現が上昇していることを確認した。
これらの発現上昇により高血圧が惹起されるものと考え、まず視床下部傍室核にこれらのケモカインをmicroinjectionしたところ、実際に血圧上昇がもたらされる事を確認した。さらにこれらの発現が上昇した際の局所の変化を捉えるため、microinjectionした後に腎動脈レベルでのアンギオテンシン、カテコラミン、NPYなどの濃度を測定した。その結果これらの因子が上昇傾向にあることを確認した。
以上の結果を踏まえ、高血圧のメカニズムとして、何らかの刺激で脳視床下部局所のケモカイン発現が上昇により、交感神経が興奮し、それが、末梢に伝わり、腎動脈レベルで、アンギオテンシンおよびカテコラミン,
NPYなどの液性因子の発現が上昇し、血圧上昇がもたらされる可能性が考えられた。腎動脈除神経療法はこの交感神経系の経路を遮断することで、血圧を低下させている可能性が考えられた。
今後は腎動脈除神経療法とともにこれらの液性因子の阻害薬を局所投与することで、除神経療法の効果をさらに増強することができるかなどの検討が必要であり、ラットなどの小動物を用いた実験の数を増やして結果を確認するとともにブタなどの大動物を用いて結果を確認していく事を予定していきたいと考えている。