2013 Fiscal Year Research-status Report
EGFR変異肺癌のBIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性克服治療の開発
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25860640
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹内 伸司 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90565384)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | EGFR-TKI / apoptosis / BIM |
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| Research Abstract |
GFR変異肺癌細胞株において、PCR法を用いてBIM遺伝子多型の有無について解析したところ、既に報告されていたHCC2279細胞の他に、日本人の肺癌組織から樹立された細胞株であるPC-3細胞もBIM遺伝子多型をヘテロ接合型で有することを明らかにした。これらBIM遺伝子多型を有する肺癌細胞株がEGFR-TKIによるアポトーシス誘導に抵抗性であることをwestern blot法、アポトーシスアッセイキットを用いた活性化Caspase-3/7の定量で確認した。これらBIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺癌細胞に対してEGFR-TKIとHDAC阻害薬であるボリノスタットを併用するとアポトーシス誘導能を有する活性型のBIMタンパク発現が上昇し、アポトーシス抵抗性を克服できることをin vitroの検討で明らかにした。マウス皮下移植モデルを用いてEGFR-TKIとボリノスタットの併用効果を検討したところ、in vitroの検討と同様にEGFR-TKIにボリノスタットを併用することでアポトーシスが促進され、PC-3皮下腫瘍に対して著明な腫瘍縮小効果を認めた。現在、ボリノスタット以外の新規HDAC阻害薬による効果についても検討を続けており、ボリノスタットよりも薬力学的効果の強い薬剤を見出し、有効性と安全性の評価をしている。さらに、HDAC阻害薬によるBIM発現上昇のメカニズムについて解析し、より有効性の高い治療薬の探索を行っている。また、EGFR変異肺癌患者から採取し保存された血清を用いてBIM遺伝子多型の有無を解析し、EGFR-TKIの治療効果との相関性について検討をするべくIRB審査の手続きを進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的であるBIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺癌に対して、HDAC阻害薬をEGFR-TKIに併用することでアポトーシス抵抗性を克服できることを非臨床の検討において明らかにできた。さらに、より有効性の高い薬剤の探索も予定通り進んでいる。また、臨床検体を用いた検討についても多施設共同で実施できるよう準備が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在有効性が明らかにできているHDAC阻害薬のボリノスタット以外で、より有効性の高い薬剤を用いたin vivo試験を実施し、生体における有効性と安全性を評価する。ヒト臨床検体を用いてBIM遺伝子多型の有無とEGFR-TKI治療効果の相関について解析を進め、EGFR-TKI耐性のバイオマーカーとしての意義を確立する。
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[Journal Article] EGFR-TKI resistance due to BIM polymorphism can be circumvented in combination with HDAC inhibition.2013
Author(s)
Nakagawa T, Takeuchi S, Yamada T, Ebi H, Sano T, Nanjo S, Ishikawa D, Sato M, Hasegawa Y, Sekido Y, Yano S.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 73
Pages: 2428-2434
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] mTOR inhibitors control the growth of EGFR mutant lung cancer even after acquiring resistance by HGF.2013
Author(s)
Ishikawa D, Takeuchi S, Nakagawa T, Sano T, Nakade J, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, Yasumoto K, Nakamura T, Matsumoto K, Kagamu H, Yoshizawa H, Yano S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e62104
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ability of the Met kinase inhibitor crizotinib and new generation EGFR inhibitors to overcome resistance to EGFR inhibitors.2013
Author(s)
Nanjo S, Yamada T, Nishihara H, Takeuchi S, Sano T, Nakagawa T, Ishikawa D, Zhao L, Ebi H, Yasumoto K, Matsumoto K, Yano S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e84700
DOI
Peer Reviewed
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