2014 Fiscal Year Research-status Report
特発性肺線維症におけるwnt/βcateninの関与の解明
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25860665
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
小田 桂士 産業医科大学, 医学部, その他 (00625527)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 特発性肺線維症 / WNT/β-cateninシグナル / 線維芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特発性肺線維症(IPF)は原因不明の緩徐進行性線維化疾患であり，有効な治療法は限られている．死亡原因は急性増悪が最も多く，メカニズムの解明やバイオマーカーの開発が期待されている．
我々は，以前より細胞の分化・増殖という観点でWNT/β-cateninシグナルに注目し，WNT10Aの過剰発現は細胞増殖を強く誘導することを報告した．しかし，肺内におけるWNT10Aの役割については不明のままであった。今回，我々はIPFにおける線維化とWNT/β-cateninシグナルの関与について検討した．
まずブレオマイシン肺臓炎モデルマウスを作成し，肺内におけるWNT10Aの発現局在について調べた．また，ヒト線維芽細胞(LL97A, IMR-90)を用いて，TGF-β1とWNT10Aの関連性について検討した．さらに，外科的肺生検で組織診断が得られたIPF患者30名を対象とし，WNT10A発現と予後との関連について検討を行った(倫理委員会番号：H26-004)．
ブレオマイシン肺臓炎モデルマウスでは，線維芽細胞にWNT10Aが強く発現していた．また，ヒト線維芽細胞(LL97A, IMR-90)に対しTGF-β1(5ng/ml)で刺激を行ったところ，WNT10AのmRNAは強く誘導され，転写調節領域の活性も確認された．また，SiRNAを用いて特異的にWNT10Aの発現を阻害すると，細胞外基質の産生は抑制された．
IPF患者における肺組織のWNT10Aの免疫染色では，in vivoの実験と同様に線維芽細胞に発現が確認されたが，染色程度は個々の症例によって異なっていた．WNT10Aが強く染色される患者群においては，明らかに予後不良であり，急性増悪の発生と関連していた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺の線維化の関連については既に実験が終了しているが，WNT10Aノックアウトマウスについては，骨異常や創傷治癒遅延があり，長期生存が難しく，一部ブレオマイシンによる侵襲実験の継続が停滞しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
WNT10Aノックアウトマウスを使用した実験を継続する。また，各専門家に指示を仰ぎながら，WNT10A関連タンパクの検出についても考察を加える。
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| Causes of Carryover |
WNT10Aノックアウトマウスに対する実験が遅延したため。
また，WNT10A関連タンパクの検出に時間を要したため、当初予定していた実験を遂行できなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
現在、学内の倫理申請を再提出しており，受理された後に実験を再開する予定である。
また，WNT10A関連タンパクについては，測定を行っている段階である。
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[Journal Article] Autopsy analyses in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.2014
Author(s)
Oda K, Ishimoto H, Yamada S, Kushima H, Ishii H, Imanaga T, Harada T, Ishimatsu Y, Matsumoto N, Naito K, Yatera K, Nakazato M, Kadota J, Watanabe K, Kohno S, Mukae H.
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Journal Title
Respiratory Research
Volume: １５
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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