2014 Fiscal Year Annual Research Report

鉱質コルチコイド受容体活性化に伴うエピジェネティクス異常の解明

Research Project

Project/Area Number	25860669
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	河原崎和歌子東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50424594)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords	高血圧症 / 腎臓 / 食塩感受性 / ナトリウム輸送体 / エピジェネティクス
Outline of Annual Research Achievements	近年、塩分の取り過ぎや過食といった生活習慣の変化に伴い、アルドステロン-鉱質コルチコイド受容体(MR)系の過剰な活性化が生じ、高血圧や心血管病、慢性腎臓病など予後を規定する疾患の発症に関わることが注目されている。特に近年増加している、メタボリックシンドロームや肥満では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系が亢進し、食塩感受性高血圧や腎障害を合併しやすいことが知られているが、詳細な発症機序は未解明である。血圧の食塩感受性を決定するものにアルドステロン－MR系を初めとする腎臓のNa排泄機構異常があると考えられ、申請者らも既報で低分子量G 蛋白Rac1がアルドステロン非依存性にMRを活性化し腎障害を引き起こすこと (Shibata S. et al., Nat Med, 2008)、食塩感受性動物では食塩刺激によるRac1の活性化が生じ、MR活性化を惹起して、食塩感受性高血圧や食塩依存性腎障害の発症を決定づける事を示してきた(Shibata S. et al., J Clin Invest. 2011)。本研究では、肥満や塩分過剰摂取などの環境因子と関連した食塩感受性高血圧や腎障害の発症原因の探求を目標とし、食塩感受性高血圧モデル動物の腎尿細管におけるNa排泄機構異常の解析を行った。腎臓におけるNa再吸収の調整因子としては交感神経系、RAA系、インスリンなどが知られるが、そのエフェクターとして、肥満高血圧ラットにおいてはヘンレ係蹄太い上行脚のNa+-K+-2Cl-共輸送体(NKCC2)の亢進が関与している事が示唆された。申請者は過剰食塩摂取がどのように、このNKCC2の異常を招き、肥満における高血圧発症に関わるかを解析し、関連遺伝子のエピジェネティクス異常の関与につき検討している。