血管トーヌス調節におけるWNKキナーゼの役割の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860670
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大井 克征 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (50633765)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 塩分感受性 / 高血圧 / WNK / トランスポーター / 血管平滑筋

Outline of Annual Research Achievements

偽性低アルドステロン症II型(PHAII)は腎臓遠位尿細管での WNK-OSR1/SPAK-NCC リン酸化カスケ ードの過剰な亢進によって発症する。また、KLHL3/Cullin3複合体によるWNKタンパク分解を介したWNKシグナル制御機構にも注目が集まっていた。一方、血管系にも WNK-SPAK-NKCC1 リン酸化カスケー ドが存在しており、WNK キナーゼは血管トーヌスの調節も介して血圧調 節に関わっていると考えられ、本研究では血管トーヌス制御メカニズムにおける WNK-OSR1/SPAK-NKCC1 リン酸化カスケー ドの役割とアンジオテンシンII(AngII)の関与を明らかにするとともに、新しい視点の高血圧治療薬のターゲットを得ることを目的とした。培養細胞とマウス血管における AngIIによる WNK-OSR1/SPAK-NKCC1 リン酸化カスケードの制御を明らかにし、 WNK3 ノックアウトマウスを用いてAngIIによる 血管でのWNK3の働きを証明した。これらによって、AngIIがWNK3-SPAK-NKCC1リン酸化シグナルを介して、血管トーヌスを調節することを報告した(Hypertension 2013)。続いて、血管平滑筋でWNK3がKLHL2を介してCullin3を介したタンパク分解系によって発現量を制御されている事を明らかにした。さらに、AngIIがKLHL2をp62を介した選択的オートファジーによって分解する事で、WNK3の発現量を増やす事で、WNK3-SPAK-NKCC1リン酸化シグナルを活性化している事を明らかにした(J Am Soc Nephrol. In press)。 これらの研究で本研究の目的であるAngIIによるWNKシグナルを介した血管トーヌス制御機構を明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Kelch-Like Protein 2 Mediates Angiotensin II-With No Lysine 3 Signaling in the Regulation of Vascular Tonus. (2015)
  • Author(s): Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Isobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant