2015 Fiscal Year Annual Research Report
TDP-43・FUSによる翻訳・シナプス機能調節異常とALS・FTLD病態機序
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25860708
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
宇田川 剛 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (20644199)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ALS/FTLD / シナプス / RNA結合タンパク質 / mRNA代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ALS-FTLDの原因となるFUSおよびTDP-43遺伝子の異常が神経細胞に及ぼす影響を調べる目的で、ノックダウン神経細胞およびマウスを用いた生理機能および分子制御機構の解析をこれまで行ってきた。
海馬におけるFUSのノックダウンマウスを作製し、このマウスの行動解析を行ったところ、FTLD患者に見られるような多動、脱抑制、社会性行動の異常といった情動系の異常が観察された。また、RNA結合タンパク質であるFUSによる標的mRNAの分子制御機構の解析を行い、FUSがシナプス可塑性に重要な因子である、興奮性グルタミン酸受容体、AMPA型受容体のサブユニットであるGluA1の発現を制御することが明らかになった。FUSはGluA1 mRNAの3'非翻訳領域に結合し、GluA1 mRNAの3'ポリA鎖を安定化することで、GluA1タンパク質発現レベルを維持することが明らかとなった。実際に、FUSのノックダウン神経細胞および海馬においてシナプス伝達の低下が観察され、これはGluA1のノックアウトマウス、およびノックダウン神経細胞の表現とも一致した。さらに、FUSノックダウンによるシナプス伝達の低下はGluA1の強制発現により改善された。また、FUSノックダウンマウスにおける脱抑制等の幾つかの行動異常はGluA1発現により改善されることが示された。一方、今回作製したFUSノックダウン神経細胞およびマウスでは、少なくとも調査した期間においては細胞生存率の有意な変化は観察されなかった。このことから、FUS機能喪失における影響としては、まずシナプス機能異常が最初期に現れ、その後に神経変性が進行することが示唆された。
一方、同様に作製したTDP-43ノックダウンマウスはFUSノックダウンマウスとは異なり、長期記憶の異常を示すことが明らかになったが、詳細な分子機能の解明は今後の課題である。
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[Journal Article] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization2015
Author(s)
Tsuyoshi Udagawa, Yusuke Fujioka, Motoki Tanaka, Daiyu Honda, Satoshi Yokoi, Yuichi Riku, Daisuke Ibi, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Toshifumi Inada, Kinji Ohno, Masahiro Sokabe, Haruo Okado, Shinsuke Ishigaki, Gen Sobue
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 6
Pages: 7098
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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