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2013 Fiscal Year Research-status Report

Alpha-synuclein分解におけるミクログリア-LRRK2の機能解析

Research Project

Project/Area Number 25860720
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

前川 達則  北里大学, 医療衛生学部, 助教 (30647673)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywordsミクログリア / パーキンソン病 / αシヌクレイン
Research Abstract

平成25年度における本研究は概ね計画通りに実施することができた。25年度の研究計画であった初代培養ミクログリアの樹立や、それらの細胞を用いた実験系の確立は概ね遂行できた。現時点で初代培養ミクログリアは、およそ96%の純度で安定的に作製することができている。また、パーキンソン病の脳内環境に大きく影響するalpha synucleinの分解機能に関して興味深い研究結果が得られた。LRRK2 KOマウスとWTマウスからそれぞれ分離したミクログリアの培養液中にalpha synucleinを加えたところ、LRRK2 KOミクログリアにおいてalpha synucleinの分解が亢進していた。この結果はLRRK2がalpha synucleinの分解を負に制御していることを示唆しており、ミクログリアLRRK2が脳内のalpha synucleinの蓄積に関与することが明らかになった。
その一方で、alpha synucleinによって引き起こされるミクログリアの活性化はKOミクログリアで低下していた。この結果はalpha synuclein由来の炎症反応がLRRK2によって正に制御されていることを示唆している。
これらの結果を統合すると、ミクログリアLRRK2のノックアウトは、神経細胞にとって保護的な作用と傷害的な作用の正反対の作用を引き起こすことが明らかになった。
26年度は、25年度に明らかにした現象が具体的にどのようなメカニズムによって引き起こされているのかを明らかにする予定である。現在まで、パーキンソン病の研究は神経細胞に焦点を当てたものが主流であったが、このように新たな側面からパーキンソン病発症メカニズムを明らかにすることで、パーキンソン病発症機序の解明に新たな知見を与えることができる。さらには新規治療の開発にも大きく貢献できるものと考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成25年度の研究計画に記載していた初代培養ミクログリアの作製は、既報の文献を参考にし、非常に高い純度でマウスから分離することができた。安定した細胞の作製方法を樹立した結果、当初の研究計画を円滑に進めることができ、順調にデータを得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

平成26年度はLRRK2 KOマウスにおけるalpha synucleinの分解低下の詳細な分子メカニズムを明らかにするために、初代培養ミクログリアの分子取り込み機構に着目して研究を展開していく予定である。同時にalpha synucleinに起因するミクログリアの活性化がどのようなシグナル経路を活性化させるのかを明らかにする。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成25年度末に試薬を購入する予定であったが、国内在庫切れのため、翌年度に持ち越すこととなった。
平成25年度末に購入することのできなかった試薬を購入する。

  • Research Products

    (3 results)

All 2014 2013

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Leucine-rich repeat kinase 2 regulates tau phosphorylation through direct activation of glycogen synthase kinase-3β.2014

    • Author(s)
      Kawakami F, Shimada N, Ohta E, Kagiya G, Kawashima R, Maekawa T, Maruyama H, Ichikawa T
    • Journal Title

      FEBS journal

      Volume: 281(1) Pages: 3-13

    • DOI

      10.1111/febs.12579.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Alpha-synuclein分解におけるミクログリア-LRRK2の機能解析2013

    • Author(s)
      前川達則、久保誠、市川尊文、小幡文弥
    • Organizer
      第25回日本神経免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ (山口県下関市)
    • Year and Date
      20131127-20131129
  • [Presentation] LRRK2によるGSK-3βの活性化を介したタウのリン酸化調節2013

    • Author(s)
      川上文貴、川島麗、前川達則、嶋山ひとみ、石原和彦、市川尊文
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      20130911-20130913

URL: 

Published: 2015-05-28  

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