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2014 Fiscal Year Annual Research Report

Alpha-synuclein分解におけるミクログリア-LRRK2の機能解析

Research Project

Project/Area Number 25860720
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

前川 達則  北里大学, 医療衛生学部, 助教 (30647673)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywordsミクログリア / パーキンソン病 / αシヌクレイン / LRRK2
Outline of Annual Research Achievements

平成26年度は25年度の結果を受け、LRRK2ノックアウトミクログリアにおけるalpha-synuclein(aSYN)分解亢進のメカニズムを明らかにすることを目的とした。前年度に確立した初代培養ミクログリアを用いて、野生型、LRRK2ノックアウトのミクログリアがどのような細胞機能変化を起こしているかを解析した。aSYNの取り込みに関与するエンドサイトーシス関連分子に着目し、解析を行った結果、ノックアウトミクログリアではRab5陽性エンドソームが増加していることが明らかになった。また、Rab5陽性エンドソームはaSYNと共染色され、共染色されたエンドソームの数もノックアウトミクログリアでは増加していた。加えて、細胞膜からの小胞形成を行うdynamin1とRab5の共局在率もノックアウトミクログリアで増加していることが明らかになった。すなわち、LRRK2は早期エンドサイトーシスを負に制御しており、LRRK2ノックアウトミクログリアではこれらのブレーキ機構が破綻し、aSYN分解が促進していたものと考えられる。
前年度に明らかになったLRRK2ノックアウトミクログリアにおける炎症性サイトカイン分泌低下のメカニズムを明らかにするため、関与が疑われたTLR4の拮抗阻害剤を用いた解析を行った。その結果、aSYN誘導性のノックアウトミクログリアにおけるサイトカイン分泌低下は、TLR4受容体を介していることが確認できた。
本研究成果によって、パーキンソン病関連分子LRRK2のミクログリアにおける新たな機能が明らかになった。同時にaSYNとミクログリアを軸とした新たなパーキンソン病病態メカニズムの可能性が示唆された。これらの研究成果は新規治療や新薬開発に新たな知見を与えることができると考えられる。

  • Research Products

    (5 results)

All 2015 2014

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] The mouse/human cross-species heterodimer of leucine-rich repeat kinase 2: Possible significance in the transgenic model mouse of Parkinson's disease.2015

    • Author(s)
      Miyajima T, Ohta E, Kawada H, Maekawa T, Obata F
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 588 Pages: 142-146

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2015.01.003.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 5-Fluorouracil起因性消化管粘膜傷害に対する成分栄養剤の効果2014

    • Author(s)
      川島麗、雲井利亮、菅原節子、前川達則、川上文貴、石原和彦、市川尊文
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館 (京都府京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] 腸管粘膜防御機構におけるLRRK2の機能解析2014

    • Author(s)
      嶋山ひとみ、川上文貴、前川達則、山下博徳、市川尊文
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館 (京都府京都市)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] α-synuclein分解におけるミクログリア-LRRK2の機能解析2014

    • Author(s)
      前川達則、市川尊文、小幡文弥
    • Organizer
      第57回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      奈良県文化会館 (奈良県奈良市)
    • Year and Date
      2014-09-29 – 2014-10-01
  • [Presentation] α-synuclein分解におけるミクログリア-LRRK2の機能解析2014

    • Author(s)
      前川達則、小幡文弥、市川尊文
    • Organizer
      第26回日本神経免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢歌劇座 (石川県金沢市)
    • Year and Date
      2014-09-04 – 2014-09-06

URL: 

Published: 2016-06-01  

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