2015 Fiscal Year Annual Research Report
新規糖尿病治療薬としてのEpac2A活性化化合物の同定
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25860749
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
菅原 健二 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70645217)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Epac2A / インスリン分泌 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では新規糖尿病治療薬開発を見据え、インスリン分泌増強効果において重要な役割を担うEpac2Aを標的とした活性化化合物の同定を目的とした。
はじめに、Epac2A活性化効果がすでに明らかにされているcAMPやスルホニル尿素薬をクエリーとしたin silico類似構造検索を行い、170種類の候補化合物を入手した。次に、膵β細胞株MIN6を用い、インスリン分泌増強効果を指標に一次スクリーニングを行ったところ、170種類のうち15化合物で高いインスリン分泌増強効果を示した。また、そのうち9化合物は低濃度グルコース条件下では分泌促進作用を示さず、グルコース依存的インスリン分泌増強効果を有することが示唆された。
Epac2Aは低分子量G蛋白質であるRap1を活性化することから、Rap1の活性化を指標に化合物のEpac2A活性化効果を検証した。その結果、一次スクリーニングで得られた15種類の候補化合物のうち、1化合物でRap1の活性化効果を認めた。次に化合物に関する構造活性相関の取得を目的に、種々の化学修飾を加えた新規誘導体を計130種類合成し、インスリン分泌増強効果を比較検討した。その結果、カルボン酸修飾を加えた化合物(化合物Xとする)で高いインスリン分泌増強能を認めた。Rap1アッセイにおいても化合物Xは元の化合物よりもさらに強いRap1活性化効果を示した。
野生型マウスを用いたOGTTによる検討では、化合物Xの経口投与によりグルコース投与による血糖値上昇が有意に抑制されることが明らかとなり、また低血糖発作も誘発しなかった。さらに、２型糖尿病モデルラットであるGKラットにおいても有意にグルコース負荷後の血糖上昇抑制効果が確認された。化合物Xは新たな糖尿病治療薬開発のリード化合物として有用であることが示唆された。
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Research Products
(7 results)
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[Presentation] Chronic Arsenic Exposure Impairs Pancreatic Function.2016
Author(s)
Carmean CM, Kirkley AG, Yokoi N, Hoshikawa R, Honda K, Gheni G, Sugawara K, Takahashi H, Sargis RM, Seino S.
Organizer
17th International Group on Insulin Secretion Conference
Place of Presentation
Nice, France
Year and Date
2016-04-05
Int'l Joint Research
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