劇症1型糖尿病の発症機序：PD-1の異常に関する遺伝学的・免疫学的解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860760
• Research Institution: Osaka Medical College
• Principal Investigator: 堤 千春 大阪医科大学, 医学部, 助教 (90636078)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 劇症1型糖尿病 / PD-L1 / PD-L2 / 全ゲノム解析

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、T細胞活性化制御に関与する重要な分子であるPD-1に着目し、劇症1型糖尿病における１）PD-1およびそのリガンドであるPD-L1, PD-L2の遺伝子多型解析、2) 末梢血CD4陽性T細胞におけるPD-1発現の量的検討、を通じて、PD-1系を中心とした遺伝子の関与とPD-1の異常に基づく免疫抑制の破綻を介した劇症1型糖尿病の発症機序を明らかにすることである。
1)PD-1, PD-L1, PD-L2の遺伝子多型解析：劇症1型糖尿病（FT1D)47名、自己免疫性1型糖尿病 (T1AD) 96名、健常対照者（C）32名を対象として、昨年度に行った次世代シーケンサーを用いたPD-L1およびPD-L2遺伝子の詳細な塩基配列の解析結果に基づき、関連解析を行った。その結果、PD-L1およびPD-L2遺伝子領域のうち、計90個の遺伝子多型が同定された。これらのうち、これまでに1型糖尿病との関連が報告されていない2個の多型が確認され、健常対象者に比し劇症1型糖尿病で有意に高頻度であった（p<0.05）（投稿準備中）。
2)CD4陽性T細胞内でのPD-1発現の量的検討： FT1D患者末梢血中のCD4陽性T細胞におけるPD-1陽性細胞率は、2型糖尿病、健常対照者との比較では有意差を認めず、T1AD患者において、他の3群に比し有意に低値であり、さらに、CD4陽性T細胞中のPD-1mRNA発現量は、T1ADにおいて健常対照者に比し有意に低値であった。一方、PD-1 7785C/T多型との関連解析では、C/C群において、C/TおよびT/T群に比しPD-1陽性細胞率が有意に低値であった。しかし、7785C/T多型のallele及びgenotype頻度は、T1AD、FT1D、健常対照者間の比較で有意差はなかった。この結果は、Clin Exp Immunol. 誌に発表した（2015 ;180(3):452-7）。

Research Products

• [Journal Article] Low programmed cell death-1 (PD-1) expression in peripheral CD4(+) T cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • Author(s): Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • Journal Title: Clin Exp Immunol. 2015;180:452-7. Volume: 180 Pages: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Book] 「糖尿病学」2章「糖尿病の概念・疫学・診断・成因・病態」 5. 1型糖尿病―病態 (2015)
  • Author(s): 堤 千春、花房 俊昭
  • Total Pages: 17
  • Publisher: 西村書店