CMLのオートクライン・パラクラインによる増殖メカニズムの解明と治療的制御の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860792
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 杉谷 未央 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (60648749)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 慢性骨髄性白血病 / Galectin-3 / 骨髄腫瘍環境由来治療抵抗性 / オートクライン・パラクライン / 幹細胞能

Outline of Annual Research Achievements

慢性骨髄性白血病(CML)の完治はBcr-Abl融合チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)のみでは困難であり、その一因に骨髄腫瘍環境由来治療抵抗性がある。我々はGalectin-3(Gal-3)がCMLにおける骨髄腫瘍環境由来治療抵抗性に重要であり、白血病細胞の増殖、治療抵抗性、細胞遊走、白血病細胞・骨髄間質細胞(BMSC)のオートクライン・パラクライン増殖に関与することを突き止め、本研究を更に推進した。
1.CML細胞のGal-3誘導性オートクライン・パラクライン増殖メカニズムを誘導する液性因子の同定：Gal-3過剰発現CML細胞の培養上清(conditioned medium; CM)は親株のCMに比し、CML細胞・BMSCの増殖を促進することから、それぞれのCMの含有成分を検討した。Gal-3過剰発現CML細胞CMではSERPINA1とアルブミンの複合体が特異的に消失していた。また、Gal-3過剰発現CML細胞CMでは親株CMに比しTGF-βが2倍以上に増加し、CXCL-10やIL-10が半分以下に減少していた。
2. Gal-3誘導性TKI抵抗性の克服効果の検討：protein phosphatase 2A活性化剤FTY720はBCR-ABL非依存的にBIM、BIDを誘導活性化しCML細胞にアポトーシスを誘導すること、ABL KD変異によるTKI抵抗性を克服すること、TKIとの併用でGal-3によるTKI感受性低下を克服することが分かった。
3. Gal-3過剰発現によるCML細胞の形質変化の検討：Gal-3過剰発現CML細胞株は親株に比し、細胞増殖能のみならず、コロニー形成能も亢進していることから、この幹細胞性獲得を促進する分子の同定を行った。Gal-3過剰発現CML細胞株ではcancer stem cellや薬剤抵抗性のmarkerであるALDH-1の発現が亢進していた。

Research Products

• [Journal Article] Phosphoinositide protein kinase PDPK1 is a crucial cell signaling mediator in multiple myeloma. (2014)
  • Author(s): Chinen Y, Kuroda J, Shimura Y, Nagoshi H, Kiyota M, Yamamoto-Sugitani M, Mizutani S, Sakamoto N, Ri M, Kawata E, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Iida S, Taniwaki M.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 74 Pages: 7418-7429
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1420
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8q24 amplified segments involve novel fusion genes between NSMCE2 and long noncoding RNAs in acute myelogenous leukemias. (2014)
  • Author(s): Chinen Y, Sakamoto N, Nagoshi H, Taki T, Maegawa S, Tatekawa S, Tsukamoto T, Mizutani S, Shimura Y, Yamamoto-Sugitani M, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Kuroda J, Taniwaki M.
  • Journal Title: J Hematol Oncol Volume: 23 Pages: 68-72
  • DOI: 10.1186/s13045-014-0068-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Suppression of SERPINA1-albumin complex formation by galectin-3 overexpression leads to paracrine growth promotion of chronic myelogenous leukemic cells. (2014)
  • Author(s): Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Yamamoto-Sugitani M, Wada S, Kiyota M, Mizutani S, Chinen Y, Matsumoto Y, Nagoshi H, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M.
  • Journal Title: Leukemia Res Volume: 38 Pages: 103-108
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2013.07.026.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Phosphoinositide-dependent protein kinase 1 is a crucial cell signaling mediator in multiple myeloma (2014)
  • Author(s): Chinen Y, Kuroda J, Shimura Y, Nagoshi H, Kiyota M, Sugitani M, Mizutani S, Sakamoto N, Ri M, Kawata E, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Iida S, Taniwaki M.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] PVT-1-NSMCE2 fusion gene enhances BCL-XL expression and drug resistance in leukemic cells. (2014)
  • Author(s): Chinen Y, Sakamoto N, Nagoshi H, Taki T, Kobayashi S, Nishida K, Maegawa S, Kiyota M, Mizutani S, Shimura Y, Sugitani M, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Kuroda J, Taniwaki M.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31