2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25860876
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
今村 江里子(輿水江里子) 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (80637877)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 先天性ミオパチー / エキソーム解析 / ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成24年度までに集積したネマリンミオパチー患者に対しエキソーム解析を行った。乳児重症型の罹患同胞2人、非罹患1人、非罹患の両親5人から成る日本人1家系から新規の候補遺伝子KLHL40に複合ヘテロ接合性変異を同定した。さらに日本、アメリカ、フィンランド、オーストラリアの国際共同研究により、ネマリンミオパチー家系に対しKLHL40の遺伝子変異をスクリーニングした。143家系中28家系（19.6%）から19種類の遺伝子変異を同定した。日本人では創始者変異により本遺伝子変異の検出率はさらに高頻度であった（27.7%）。
KLHL40のタンパク質の結晶構造モデルから、本変異は化学結合を不安定化させ、ドメイン構造の維持に影響を与えることが予測された。KLHL40は患者の筋線維でほとんど発現していなかったため、機能喪失が示唆された。モデル動物を用いた疾患検証のために、ゼブラフィッシュklhl40の機能を解析した。RT-PCRおよびin situ hybridizationからゼブラフィッシュklhl40はヒトと同様に筋肉、心臓および筋肉の前駆細胞に強く発現していることを認めた。ゼブラフィッシュ胚にモルフォリノアンチセンスオリゴを導入し、klhl40の機能を阻害させ、筋肉の発生に及ぼす影響を観察した。klhl40を機能阻害したゼブラフィッシュ胚では、筋線維間のギャップや走行異常が認められた。Z線の崩壊も観察されたため、KLHL40の機能喪失がネマリン小体の出現に関与することを推定した。
また責任遺伝子が未同定のネマリンミオパチー症例において、2人の罹患同胞をもつ非罹患の母親にネマリンミオパチーの既知遺伝子であるACTA1の超低頻度体細胞モザイク変異を検出した。今後さらに責任遺伝子の同定を進めることで、ネマリンミオパチーの早期診断や新しい治療法の開発にも寄与することが期待される。
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[Journal Article] Detecting copy-number variations in whole-exome sequencing data using the eXome Hidden Markov Model: an 'exome-first' approach.2015
Author(s)
Miyatake S, Koshimizu E, Fujita A, Fukai R, Imagawa E, Ohba C, Kuki I, Nukui M, Araki A, Makita Y, Ogata T, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 60
Pages: 175-182
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] De novo SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome.2014
Author(s)
Tsurusaki Y, Koshimizu E, Ohashi H, Phadke S, Kou I, Shiina M, Suzuki T, Okamoto N, Imamura S, Yamashita M, Watanabe S, Yoshiura K, Kodera H, Miyatake S, Nakashima M, Saitsu H, Ogata K, Ikegawa S, Miyake N, Matsumoto N
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 5
Pages: 4011
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deep sequencing detects very-low-grade somatic mosaicism in the unaffected mother of siblings with nemaline myopathy2014
Author(s)
Miyatake S, Koshimizu E, Hayashi YK, Miya K, Shiina M, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Nishino I, Matsumoto N
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Journal Title
Neuromuscular Disorders
Volume: 24
Pages: 642-647
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 次世代シーケンサーを用いた超低頻度モザイク変異の検出：ネマリンミオパチーの一例.2014
Author(s)
輿水江里子, 宮武聡子, 林由起子, 宮一志, 椎名政昭, 中島光子, 鶴崎美徳, 三宅紀子, 才津浩智, 緒方一博, 西野一三, 松本直通
Organizer
日本人類遺伝学会第59回大会
Place of Presentation
タワーホール船堀（東京）
Year and Date
2014-11-19 – 2014-11-22
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[Presentation] Deep sequencing detects very low-grade somatic mosaicism in the unaffected mother of siblings with nemaline myopathy.2014
Author(s)
Koshimizu E, Miyatake S, Hayashi K Y, Miya K, Shiina M, Nakashima, M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Nishino I, Matsumoto N
Organizer
American Society of Human Genetics 64th Annual Meeting
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-22
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